Научные и регуляторные аспекты обращения ЛС в расширенной Европе в свете 16-й ежегодной европейской конференции DIA

ПРЕПАРАТЫ-ГЕНЕРИКИ

В ЕС действует достаточно отлаженный механизм, который описан в  хорошо известной Директиве 2001/83/ЕС. Он обеспечивает допуск на европейский рынок препаратов-генериков. Фармацевтическая компания, подающая заявку в национальные или центральный регуляторный орган ЕС на получение торговой лицензии, должна предоставить неоспоримые доказательства, что препарат является эквивалентным соответствующему препарату сравнения. При этом компания-заявитель может получить платную консультацию у экспертов ЕМЕА на предмет того, какие научные доказательства будут приняты во внимание.

Вряд ли у кого-то возникают сомнения в отношении того, что оригинальный препарат является эталоном по  эффективности и безопасности. Согласно требованиям, действующим в экономически развитых странах, в ходе лицензирования генерика (в ЕС принят термин «по существу аналогичный лекарственный препарат») необходимо доказать, что он является эквивалентным оригинальному препарату. Для доказательства эквивалентности воспроизведенного фармацевтического препарата используются научные данные о сравнительном изучении теста на растворимость in vitro, исследования по биоэквивалентности и  терапевтической эквивалентности. В ряде случаев можно обойтись какой-то одной группой исследований, что достаточно четко оговаривается в регуляторных документах EMEA (см. «CPMP Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence» (EMEA), документ вступил в силу в январе 2002 г.).

Новые регуляторные требования для ЛС в Европе используют принцип «Bolar Provision», согласно которому за два года до истечения срока эксклюзивного обращения оригинального препарата на рынке может быть начат процесс лицензирования генерика. Теоретически, на следующий же день после окончания 10-летнего срока защиты оригинального препарата на фармацевтический рынок может выйти его генерическая версия.

ПРЕПАРАТЫ-БИОГЕНЕРИКИ

Как отметила представитель Национального агентства по  лекарственным средствам Финляндии Pekka Kurki, эти регуляторные нормы нельзя экстраполировать на  биологические/биотехнологические препараты. Лицензирование не только оригинальных, но и  генерических биотехнологических средств в ЕС осуществляется исключительно в соответствии с  централизованной процедурой лицензирования. Иными словами, для биотехнологических генериков на сегодняшний день регуляторные нормы ЕМЕА не предусматривают возможности лицензирования по  сокращенной процедуре, а также по процедуре взаимного признания (mutual recognition procedure). Каждый новый воспроизведенный биотехнологический препарат лицензируется так же, как и  оригинальный. И все это — из соображений безопасности пациента.

Кроме того, нередко фармацевтическая компания принимает решение оптимизировать процесс производства своего оригинального препарата, ведет работу над  улучшением стабильности биотехнологического препарата, или осуществляет необходимые изменения, соответствующие новым регуляторным требованиям. Поскольку в случае биотехнологических препаратов речь идет о белковых молекулах, которые имеют сложную первичную, вторичную, третичную и четвертичную структуры, то теоретически можно ожидать, что даже незначительная модификация производственного процесса способна оказать существенное влияние на структуру, а, следовательно, и на фармакологические свойства препарата. Например, для получения фармакологически активной молекулы эритропоэтина требуется соответствующий профиль гликозилирования и сиалирования молекулы данного белка. Этого удается достичь только при использовании специальных культур генетически трансформированных клеток при соответствующих условиях культивирования. Поэтому регуляторный орган большое значение придает сравнительному изучению особенностей производственного процесса оригинального и/или воспроизведенного ЛС биологического происхождения до и после проведения технологических изменений. Кроме того, особое внимание при изучении воспроизведенных биологических препаратов обращается на  иммуногенность, которая может увеличиваться за счет присутствия некоторых примесей. Общие принципы сравнительного изучения биологических препаратов приводятся в руководствах «CPMP Note for guidance on comparability» (ЕМЕА), которое вступило в силу в  марте 2001 г.; «CPMP Note for guidance on comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as drug substances» (ЕМЕА), которое вступило в силу 20 сентября 2001 г.; Директива 2001/63/ЕС от 25 июня 2003 г.; Директива 2001/83/ЕС, Приложение I, Часть 2 «Химические, фармацевтические и  биологические испытания лекарственных препаратов».

В настоящее время создана дополненная версия ICH Q5E, которая регламентирует вопросы сопоставимости биофармацевтических средств. Как отметил Alan Morrison («Celltech», США), повышенный интерес к регулированию биофармацевтических средств связан с тем, что их рынок постоянно увеличивается. В США и Европе — в  2000 г. он составил почти 32,5 млрд дол. США. При этом на научные исследования и развитие новых биотехнологических препаратов было выделено 16,3 млрд дол. США. Поскольку в течение ближайших лет срок патентной защиты на некоторые наиболее продаваемые биотехнологические препараты заканчивается, многие компании, производители препаратов-генериков, стараются внедрить в  производство биогенерики. Более того, если в 1989 г. биофармацевтические средства составляли 0,5% на  фармацевтическом рынке, а в 1998 г. этот показатель вырос до 7%, то сейчас 33% от общего количества инновационных лекарственных препаратов, находящихся в развитии, являются биофармацевтическими.

Председатель Рабочей группы по биотехнологии Европейской ассоциации препаратов-генериков (European Generics Medicines Association, — EGA) Greenwood J.H. привел цифры объема продаж некоторых биотехнологических препаратов. Так, препаратами-бестселлерами являются эритропоэтин (объем годовых продаж 5,3 млрд дол. США),  инсулин (3,7 млрд дол.), соматотропный гормон (рекомбинантный гормон роста человека; 2,6 млрд дол.), колониестимулирующий фактор (2,1 млрд дол.), интерферон альфа (1,9 млрд дол.), фактор свертывания VIII (1 млрд дол.), интерферон бета (0,6 млрд дол.), всего — 17,2 млрд дол. США.

БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Согласно определению ЕМЕА, к биотехнологическим ЛС относятся продукты, полученные методом генной инженерии или гибридомной технологии. Препараты, выделенные из тканей животных и человека, не относятся к биотехнологическим, а рассматриваются как биологические. Вначале рекомбинантные технологии были использованы для воспроизведения белков, выделяемых ранее из биологических тканей животных и человека с целью улучшения профиля безопасности терапевтических белков. Такими биологическими препаратами оказались инсулин, получаемый из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота (последний изъят из обращения на  фармацевтическом рынке США), а также гормон роста, получаемый из передней доли гипофиза человека (изъят из обращения в США в 1985 г.). Благодаря успешному использованию рекомбинантных технологий, пациенты получили доступ к белковым ЛС, идентичным по химической структуре и функции человеческим с превосходным профилем безопасности. Ведь главным недостатком биологических препаратов, в отличие от рекомбинантных, является постоянная и  непредсказуемая изменчивость химического состава природного источника, из которого получают терапевтические белки. Как считают эксперты Центра Тафта по изучению проблем разработки лекарственных средств (Бостон, США; 2003) J.M. Reichert и Ch. Paquette, со стороны биологических тканей животных и человека всегда существует потенциальная угроза загрязнения вирусными частицами или прионами, которые могут не элиминироваться во время процедуры экстракции терапевтического белка. Кроме того, масштабы производства конечного биологического продукта лимитируются доступностью природного сырья.

Принято считать, что, находящиеся в обращении на рынке США и ЕС, биотехнологические ЛС недостатками биологических препаратов не обладают. Для их получения используют хорошо изученные клеточные системы микроорганизмов. Процесс получения терапевтического белка четко управляется и  контролируется, при этом возможность загрязнения микробиологическими агентами технологически исключена, так как используются высокоэффективные системы очистки. Именно поэтому биотехнологические ЛС превосходят по  профилю безопасности биологические препараты, благодаря чему биотехнологические препараты нашли широкое применение в клинической практике экономически развитых стран мира, вытеснив при этом ЛС биологического происхождения.

ДРУГИЕ ВАЖНЫЕ ВОПРОСЫ

В данной публикации невозможно остановиться на всех аспектах работы 16-й Ежегодной европейской конференции DIA. Между тем участники форума в  своих докладах подробно осветили вопросы управления клиническими исследованиями, в  частности тех, которые проводятся на территории нашей страны; проблемы статистического анализа и  управления данными; современные подходы фармаконадзора; пути обеспечения качества ЛС; расширение доступа населения ЕС к лекарственным препаратам, в том числе к препаратам-сиротам и  растительного происхождения, и т.д. Важно то, что ЕС заинтересован в создании стабильной регуляторной среды, цель которой — неукоснительно соблюдать высшие интересы пациента, а также сбалансировать интересы операторов фармацевтического рынка. При этом новые страны-члены ЕС получают равные права для участия в работе на фармрынке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ УРОКИ

Украина принадлежит к числу стран с высоким научным потенциалом и развитой фарминдустрией. Медицинские и фармацевтические научно-исследовательские учреждения Украины известны своими достижениями в области разработки лекарственных средств и  биофармацевтических продуктов. В Указе Президента Украины № 640/2001 «О срочных мероприятиях по выведению из кризисного положения научно-технологической сферы Украины и создания реальных условий для перехода экономики на инновационную модель развития» предусмотрено создание приоритетных условий для развития инновационного потенциала страны. Согласно инновационной модели развития экономики, государство обязано стать непосредственным проводником подобного развития, заказчиком и организатором исследований и разработок на самых современных направлениях научно-технического прогресса.

Не вызывает сомнений, что для реализации стратегического курса страны по переводу экономики на  инновационную модель развития следует, прежде всего, создать соответствующую регуляторную среду. Юристам и фармацевтам вместо того, чтобы продолжать дебаты о целесообразности использования Директивы 2001/83/ЕС в качестве основы для создания нового закона о лекарственных средствах и утверждать о необходимости создания «своего» закона, «учитывающего национальные особенности», стоит подумать о том, как максимально приблизить украинские регуляторные нормы к европейским. Пессимисты высказывают мнение о том, что Украина не сможет выполнить требования Европы. Между тем три страны бывшего СССР (Латвия, Литва и Эстония), а также ряд других стран бывшего соцлагеря, с  готовностью принялись имплементировать регуляторные нормы в повседневную практику. От этого выиграли все — и пациенты, и  фармацевтические компании, и общество, в целом.

Ведь дело не только во внедрении GMP в производственную практику отечественных предприятий — этот процесс идет достаточно успешно. Не менее важным является проблема лицензирования оригинальных препаратов и генериков в Украине. Существующую в  нашей стране систему доказательств эквивалентности генерика оригинальному препарату вряд ли можно рассматривать как таковую, полностью соответствующую современным научным воззрениям. Инновационная же модель развития экономики предполагает гармоничную взаимосвязь передовых достижений науки и  техники с законодательной базой страны. Такой подход, как считают эксперты, позволит защитить пациента от субстандартной фармацевтической продукции, а фармацевтические компании смогут осуществлять свой бизнес в более стабильной, близкой к европейской, регуляторной, экономической и финансовой среде.?n

Виктор Маргитич

* Окончание. Начало — «Еженедельник АПТЕКА», № 25 (446) от 28 июня 2004 г., № 26 (447) от 5 июля 2004 г.