Плацебо: неразгаданная тайна

На вопрос о том, какое значение в переходе человека от состояния болезни (опасного приспособления — Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2001) к более устойчивым формам жизнедеятельности имеют специфические методы воздействия (фармакотерапия, специальные виды хирургических вмешательств), отвечают при помощи применения плацебо. Эффект плацебо, который наблюдают в современных клинических испытаниях, — это совокупность естественного течения болезни, эффектов, возникающих при проведении диагностики, медицинского наблюдения и неспецифических вмешательств (например, имитация препарата, которая сродни применению кровопускания или лечения на водах) (рисунок).

Рисунок. Происхождение эффектов, которые можно наблюдать в современных плацебо-контролируемых исследованиях: а) в основной группе; б) в группе плацебо. Цветом выделены составляющие эффекта плацебо.

Какой эффект оказывает имитация лечебного воздействия — «пустышка», на сегодняшний день практически не известно, потому что исследований, в которых бы сравнивали состояние тех, кто получает «пустышку», и тех, кто не получает ничего, кроме диагностики и наблюдения, проведено крайне мало (Evans D., 2004). Тем более невозможно изучить в современных условиях естественное течение болезни без вмешательств, поскольку на проведение подобных исследований не согласится никакой этический комитет.

Разработка подходов, позволяющих отделить эффект плацебо от фармакологического действия препарата, является насущной проблемой для фармацевтических компаний. Ученые, изучившие данные клинических исследований антидепрессантов и анксиолитиков, одобренных FDA с 1985 по 2000 г., выявили, что при сравнении эффективности менее половины пар препарат/плацебо (по 48% антидепрессантов и анксиолитиков) было отмечено превосходство препарата (Khan A. et al., 2002). Как выйти из создавшейся ситуации? Вопрос требует решения, но отделить верхушку «пирога», представленного на рисунке (эффекты фармакотерапии), от нижележащих слоев должно быть очень сложно. Даже создавая очень упрощенную модель, неужели можно предположить, что фармакодинамические эффекты просто накладываются на все остальные или суммируются с ними? Очевидно, что фармакотерапия в ее лучших проявлениях вливается в общий ход процессов адаптации, усиливает их, дополняет, ибо она — карлик, стоящий на плечах гигантов. Разве не об этом свидетельствуют результаты плацебо-контролируемых исследований?

Что сегодня известно об эффекте плацебо? Немало сведений о нем можно почерпнуть из книги Дилана Иванса (Dylan Evans), исследователя из университета г. Бат (Великобритания), «Плацебо. Сознание берет верх над материей в современной медицине». В переводе с латыни placebo означает «я буду угоден» — так начинается заупокойное церковное песнопение. В XVIII ст. слово вошло в медицинский лексикон и стало означать фальшивое лекарство. Если врач, пишет Д. Иванс, считал, что пациенту ничто не угрожает, то для того, чтобы тот был доволен, он мог под видом лекарственного средства предложить хлебные шарики или другое безвредное вещество. Таким путем больной, состояние которого не внушало опасений, избегал риска, связанного с настоящим лечением. В 1807 г. американский президент Томас Джефферсон (Thomas Jefferson) написал в дневнике, что один из самых успешных врачей, известных ему, признавался, что в своей практике «он применял больше хлебных шариков, капель из подкрашенной воды и порошка из ясеня, чем других средств вместе взятых». Ничуть не осуждая врача, третий президент США назвал такую практику «благая ложь».

Серьезное начало изучению эффекта плацебо, как пишет Д. Иванс, положили американцы. Во время Второй мировой войны фронтовым госпиталям серьезно не хватало обезболивающих и наркотических средств. Убедившись в который раз, что инъекция физиологического раствора обладала эффектом практически такой же выраженности, что и у морфина, анестезиолог Генри Бичер (Henry Beecher), вернувшись на родину, с группой коллег по Гарвардскому университету начал изучать этот феномен.

Участники одесского семинара по Дианализу®; в первом ряду в центре — Владимир Завьялов Изучением эффекта плацебо наряду с другими актуальными проблемами психического и соматического здоровья и патологии занимается Владимир Завьялов, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психотерапии и психологического консультирования центра постдипломного образования Новосибирской медицинской академии, главный психотерапевт Новосибирской области, автор оригинального метода психотерапии, коучинга и консультирования — Дианализа®, психотерапевт европейского регистра. 6–10 июня 2006 г. в медицинском центре «Полинар» доктора Нелли Климченко (расположен по адресу: Одесса, пер. 1-й Аэродромный, 4) состоялся семинар по Дианализу®, посвященный проблемам зависимостей (алкогольной, наркотической, от азартных игр (гэмблинг), работы и пр). В ходе беседы Владимир Юрьевич рассказал о Дианализе® и его применении в практической психологии. Эта система интегративного консультирования и психотерапии основана на положениях абсолютной диалектики (Лосев А.Ф., 1993) и эмпирических принципах результативной практики. Дианализ® — это обработка содержания психических процессов средствами диалектической логики в контексте «терапевтической психологии» (Шостром Э., Браммер Л., 2002). Язык, на котором проводится обработка, — это, как правило, язык самого содержания, максимально приближенный к бытовому. Особенностью метода является возможность краткосрочного воздействия (зачастую достаточно нескольких коротких сессий). Дианализ® не подразумевает предоставление конкретных инструкций, указаний, а прежде всего направлен на осмысление проблемы и поиск путей ее решения. Такой метод как нельзя лучше соответствует психологии славянина с его философским, а не предметным взглядом на мир. Привычка переосмысливать сказанное, думать «задним умом», характерная для русских и украинцев, у специалистов называется коллатеральным мышлением. Славянин думает одно, говорит второе, делает третье («Два пишу, а три в уме» и пр.). Напротив, американский образ жизни характеризуется детерминированностью. Жители Нового Света привыкли следовать инструкциям, в которых все расписано до мелочей, поэтому некоторые методы психотерапии там весьма эффективны. Например, нейролингвистическое программирование (НЛП), своеобразная энциклопедия так называемых процессуальных инструкций, дает точные алгоритмы действий в разных ситуациях. Но славяне не склонны следовать предписаниям, и в психотерапии прежде всего ищут сопереживание и понимание. Дианализ® — не технология, а методология, которую можно применять в самых разных ситуациях: по отношению к личностям, группам людей и т.д. С помощью Дианализа® удается помогать как людям с психическими, так и психосоматическими заболеваниями, а также фобиями, различными видами зависимостей, в конфликтных ситуациях между членами семьи. Еще одним актуальным направлением является коучинг — помощь здоровым людям в организации жизни и повышении ее качества, решении профессиональных и бытовых проблем. Дианализ® может оказаться полезен в формировании профессионального мировоззрения врача, предлагая отношение к пациенту как к личности с уникальным жизненным опытом и индивидуальными реакциями. Как среди специалистов медицинского профиля, так и других людей Дианализ® находит понимание и поддержку. В Российской Федерации с применением метода работают специальные правительственные программы (например, по психотерапии аддикций), разработаны методические рекомендации для семейных врачей и врачей общей практики по сбору анамнеза, психиатрическому интервью по методу Дианализа®, создан проект методических рекомендаций по DSM IV, адаптированный в рамках Дианализа®. Полный вариант учебной программы по Дианализу® для кафедр психиатрии и для МЗ РФ в рамках правительственных программ будет готов к сентябрю 2006 г. Концепция Дианализа® нашла своих сторонников и в Украине, где действует специализированный центр, возглавляемый Оксаной Придатко, инструктором Дианализа®, психотерапевтом европейского регистра. Те, кого заинтересовала информация о Дианализе®, смогут узнать о нем больше на сайте www.dianalyz.ru.

Примерно в то же время к эффекту плацебо начали проявлять интерес другие ученые. Независимо от Г. Бичера Гарри Голд (Harry Gold) из Корнеллского университета (штат Нью-Йорк), пришел к выводу, что плацебо обладает мощным терапевтическим эффектом при стенокардии. В 1954 г. в журнале «Lancet» появилась статья, описывающая представления того времени о плацебо, которое считалось средством, дающим надежду больным, которым больше ничем нельзя помочь (Anonymous, 1954). Вместе с тем Г. Бичер с коллегами, Г. Голд и другие ученые накапливали все больше фактов о том, что неактивные субстанции могут проявлять эффекты, подобные таковым алкоголя или кофеина у людей, считавших, что они принимают именно эти вещества. В 1955 г. Г. Бичер подытожил свое видение проблемы в статье «Сильнодействующее плацебо», опубликованной в «JAMA» (Beecher H., 1955). Ученый утверждал, что плацебо может «вызывать значительные физиологические изменения», включая «объективные эффекты в органах-мишенях, которые могут быть более выраженными, чем в результате сильного фармакологического воздействия». Другими словами, плацебо обладало реальными эффектами у реальных людей. Подобные явления отмечали примерно у 30% пациентов. Статья, пишет Д. Иванс, оказалась очень влиятельной. Полвека спустя ее продолжают регулярно цитировать практически в любой публикации, посвященной этой теме. Однако, как подчеркивает Д. Иванс, по всей видимости, мало кто потрудился непосредственно ознакомиться с работой Г. Бичера, иначе энтузиазма у цитирующих поубавилось бы. Во-первых, круг расстройств, при которых эффект плацебо был подтвержден результатами исследований, ограничен прежде всего различными видами болевых синдромов: послеоперационной, головной болью и стенокардией. Кстати, именно это наблюдение Д. Иванс положил в основу собственной теории, о которой будет рассказано ниже. Только по одному исследованию нашлось в поддержку эффективности плацебо при кашле, простуде, морской болезни и тревожности. Во-вторых, в большинстве описанных исследований не использовали группу контроля, не получавшую вовсе никакого лечения, следовательно, о наличии эффекта плацебо по их результатам нельзя было судить с уверенностью. В одном из исследований часть пациентов лечения не получала, и разницы между ними и группой плацебо выявлено не было.

Между тем, статью Г. Бичера снова и снова цитировали в поддержку плацебо-контролируемых клинических исследований. Решающим стало решение FDA, принятое в 1962 г., о том, что новые препараты следует подвергать клиническим испытаниям перед началом их широкого применения. Доказательства эффективности впоследствии стали получать путем проведения рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Наконец, в последние десятилетия широкое признание получил подход к принятию решений в клинической практике на основании данных доказательной медицины, которые объединяют индивидуальный опыт с результатами клинических исследований.

Д. Иванс упоминает еще одну статью, на сей раз ученых из Копенгагенского университета (Hrobjartsson A., Gotzsche P., 2001). Ее авторы нашли довольно много исследований — 130 в общей сложности, в которых сравнивали результаты применения плацебо и отсутствия всякого лечения. На основании метаанализа 114 из этих исследований ученые пришли к выводу о существовании незначительных доказательств клинического эффекта плацебо. Это заключение, пишет Д. Иванс, было подхвачено средствами массовой информации, и люди в очередной раз попались на уловки дьявола, который, как известно, прячется в мелочах. Если бы они внимательно прочитали статью, то знали бы, что эффект при использовании плацебо не был статистически значимым только по результатам исследований, в которых использовалась бинарная шкала (наличие положительного либо отрицательного эффекта). Напротив, в тех исследованиях, где использовали непрерывную шкалу, отмечен выраженный статистически значимый положительный эффект при использовании плацебо. Спектр состояний, которые изучали в упомянутом исследовании, был очень широк: их количество исчислялось четырьмя десятками. Д. Ивансу особенно показательным представляется то, что плацебо не одинаково действует при разных заболеваниях, то есть это не панацея, не универсальное лекарство. Особенно выражен позитивный эффект плацебо при различных болевых синдромах: послеоперационной, головной боли, при остеоартрозе.

Какие еще важные наблюдения сделаны за применением плацебо? Интересно, что оно уменьшает выраженность не только субъективных, но и объективных признаков заболевания. Например, в одном из исследований пациентам стоматолога, перенесшим оперативное вмешательство, была назначена терапия ультразвуком (Hashish I.W. et al., 1986). В результате уменьшение выраженности болевых ощущений, тризма и отека было отмечено не только среди действительно подвергшихся воздействию ультразвука, но и тех, кому была проведена имитация процедуры при выключенном аппарате.

Больше того, плацебо плацебо рознь. Проанализировав 71 контролируемое исследование лечения пациентов с язвенной болезнью, в которых применяли эндоскопию, антрополог из Мичиганского университета пришел к выводу, что плацебо эффективно примерно у трети пациентов (Moerman D.E., 2000). Хотя ни в одном из исследований не наблюдали пациентов, не получавших лечения, количество индифферентных таблеток, назначаемых пациентам, было разным. Результаты последующего метаанализа показали, что эффект лечения был статистически более значимым среди тех, кому назначали 4, а не 2 таблетки (De Craen A.J. et al., 1999).

Оказывается, на эффективность терапии может влиять цвет таблеток. Так, согласно исследованию, выполненному в 1970-х годах, у пациентов с тревожными расстройствами наиболее эффективными были таблетки диазепама зеленого цвета, менее — красного, еще менее — желтого (Schapira S. et al., 1970). Напротив, при депрессии более эффективными были таблетки желтого цвета, менее — зеленого, еще менее — красного. Исследователи тогда не смогли сделать какой-либо вывод по результатам работы и призвали к дополнительным исследованиям.

Получается, эффект плацебо проявляется и при использовании обычной терапии? Подтверждение этого получено еще в одном исследовании, проведенном у пациентов с депрессией (Kirsch I., Sapirstein J., 1998). По данным этих авторов, состояние пациентов, получавших фармакотерапию, по истечении определенного времени было на 33% лучше по сравнению с получавшими плацебо, но у тех оно было на 200% лучше по сравнению с теми, кто числился в листе ожидания и не получал вообще никакого лечения. По оценкам авторов, около 25% выраженности эффекта антидепрессантов обусловлено спонтанной ремиссией, 50% — эффектом плацебо и только 25% — фармакологическим действием препаратов. Еще один ученый предостерегает от поспешных выводов по результатам этого исследования: если дополнительные 25%, которые дает собственно эффект антидепрессантов, приводят к тому, что состояние пациентов будет характеризоваться не средней, а незначительной выраженностью функциональных нарушений, то эффект фармакотерапии очень важен! (Klein D., 1998).

С другой стороны, вклад плацебо в эффекты фармакотерапии может быть даже большим, чем предположили авторы исследования, приведенного выше. Дело в том, что эффективность плацебо в значительной степени зависит от веры пациента в то, что он получает сильнодействующее лечение. Существуют веские аргументы, пишет Д. Иванс, в пользу того, что участники клинических исследований во многих случаях отдают себе отчет в том, что им назначена «пустышка». Подобные заключения они делают на основании отсутствия побочных эффектов. При проведении одного клинического исследования, в котором сравнивали применение двух антидепрессантов и плацебо, 78% больных и 87% врачей правильно определили, кто получал препараты, а кто их имитацию (Rabkin J.G. et al, 1986). По другим данным, в 23 из 26 исследований определение пациентами и врачами тех, кто получает активное, а кто неактивное лекарственное средство, было более точным, чем при случайном угадывании (Fisher S., Greenberg R.P., 1993).

Для того чтобы отделить истинно фармакологическое действие от эффекта плацебо при приеме препарата, предлагают использовать четыре параллельные группы вместо двух. Кроме пациентов, получающих лекарственное средство, неактивный препарат и вообще не получающих никакого лечения, можно изучать тех, кому назначено «активное плацебо». В этом случае пациент тоже не получает исследуемый препарат, но принимает лекарственное средство, имитирующее его побочные эффекты. Например, при исследованиях антидепрессантов можно использовать атропин: при этом пациенты будут ощущать один из часто развивающихся побочных эффектов антидепрессантов — сухость во рту, и им будет казаться, что они получают специфическое лечение (Kirsch I., Sapirstein J., 1998).

ГИПОТЕЗА ОБ ЭВОЛЮЦИИ ЭФФЕКТА ПЛАЦЕБО

Много внимания в своей работе Д. Иванс уделяет обоснованию того, что функциональная активность иммунной системы может изменяться в результате формирования некоего подобия условного рефлекса. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что феномен, называемый закрепление (кондиционирование) условного рефлекса со стороны иммунной системы (immune conditioning), встречается у крыс, мышей, морских свинок и собак — в частности при проведении крысам повторных инъекций циклофосфамида (цитостатического средства, прием которого часто сопровождается тошнотой) и одновременной даче подслащенной воды. Впоследствии на фоне выполнения инъекций физиологического раствора и употребления сладкой воды наблюдали снижение иммунного ответа, как при инъекциях циклофосфамида (Ader R., Cohen N., 1975). Подтверждением того, что у пациентов, получающих химиотерапию, могут возникать иммуносупрессия и рвота в результате повторения сочетаний стимулов госпитализация/химиотерапия, является исследование, выполненное группой американских ученых (Bovbjerg D.H, 1990). Результаты множественного регрессионного анализа показали, что появление указанных признаков не связано с усилением тревоги.

Эффект плацебо является частным случаем феномена условных рефлексов со стороны иммунной системы. Нервная и иммунная системы, отмечает Д. Иванс, эволюционно тесно связаны между собой. Так, у первых моллюсков, появившихся около 550 млн лет тому назад, защитный рефлекс запускается тем же медиатором, что и воспаление у млекопитающих, — ИЛ-1. Выделяясь из клеток на поверхности моллюска, ИЛ-1 связывается с рецепторами мотонейронов, в результате чего выполняется движение «прочь от опасности». Несмотря на то, что у высших животных нервная и иммунная системы более разобщены анатомически, функциональная связь между ними сохраняется и коммуникация продолжается с помощью тех же сигнальных молекул, называемых нейротрансмиттерами или иммуномедиаторами, в зависимости от того, где они были обнаружены впервые. Формирование эффекта плацебо в процессе эволюции Д. Иванс относит на счет оказания с древних времен медицинской помощи при боли и воспалении. Вмешательство врача приводило к ослаблению выраженности реакций острой фазы, что мы по сей день наблюдаем в результате оказания медицинской помощи при различных болевых, воспалительных синдромах и некоторых других. Это только одна из гипотез, сводящая эффект плацебо к подавлению ответа острой фазы в результате выработавшегося на протяжении эволюции стереотипа. Среди других она тоже представляет определенный интерес, но формирование целостного взгляда на проблему, вероятно, ждет своего часа. n

Дарья Полякова, фото предоставлено организаторами семинара по Дианализу^®