Клиническая фармакология кеторолака. Что нового?

Пройти тест

Не важно, что вызывает болезнь,
важно, что ее устраняет.
Авл Корнелий Цельс

В жизни каждого человека периодически возникают моменты, когда без помощи специалиста в области здоровья не обойтись. Частой причиной таких моментов являются болевые ощущения. Появление чувства боли не может остаться без внимания, так как стремительно снижается привычное качество жизни, физические и психические возможности, возникают функциональные проблемы отдельных органов и систем на фоне эмоциональных переживаний. Это первая капля в развертывании многокомпонентного шторма болевых страданий, который требует грамотного и взвешенного решения специалиста.

Во всем мире острая и хроническая боль, или алгия (от греч. algos — боль, страдание), является главной и наиболее частой причиной обращаемости пациентов к врачу и последующего назначения лекарственных препаратов. Исследования, проведенные среди 13 777 жителей США в возрасте старше 50 лет, показали, что умеренную и выраженную боль испытывали 28% опрошенных, причем у 17% вследствие боли отмечали выраженное ограничение повседневной активности. По мнению экспертов ВОЗ, 90% всех заболеваний связаны с болью, при этом каждый пятый трудоспособный человек страдает от нее, и именно в связи с этим 11,3–40% населения обращаются к врачам.

Группа экспертов Международной ассоциа­ции по изучению боли предложила следующее определение: «Боль — это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения». Следовательно, возникновение ощущения боли возможно как при реальном повреждении ткани или в условиях риска повреждения ткани, так и при отсутствии какого-либо повреждения. При этом восприятие человеком болевого ощущения, его эмоциональная реакция и поведение могут не соответствовать тяжести повреждения. Эмоциональная же реакция больного представляет собой сложный субъективный феномен, который включает неприятные ощущения и эмоции, вызывает страдания, которые в зависимости от длительности болевого ощущения имеют различную клиническую характеристику.

При механических и иных повреждениях в тканях в большом количестве образуются ионы К, Н, серотонин, гистамин, ацетилхолин, простагландин, кинин, брадикинин, аденозин, возбуждающие аминокислоты, субстанция Р (пептиды), лейкотриены, а также продукты жизнедеятельности клеток белой крови (лимфокины, монокины, интерлейкины) и др. Все эти «гуморальные продукты боли» выступают одновременно как альгогены (биохимические трансмиттеры болевого восприятия) и как маркеры первичного воспалительного ответа, что формирует поток электрических раздражений и организует участие нейромедиаторов боли в развитии воспалительной реакции — так называемого синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). Эти ноцицептивные раздражения активируют болевую (ноцицептивную) систему — импульсы передаются по восходящей системе боли по спиноталамическому или спиноретикулоталамическому пути в ядра таламуса, гипоталамуса, по лимбической системе и к чувствительной коре, где формируется сложная системная ответная реакция. Она представлена нисходящей антиноцицептивной (антиболевой) системой, которую формируют кора, подкорковые структуры и нейротрансмиттеры нисходящей системы — моноамины, в том числе аминокислоты (глицин), катехоламины, серотонин, а также эндорфины, энкефалины, соматостатин, кальцитонин и др. Эти две системы — болевая (ноцицептивная) и антиболевая (атиноцицептивная) — постоянно взаимодействуют в нашем организме, но ключевую роль в формировании боли играет головной мозг, который реагирует на острую боль включением антиноцицептивной системы.

С патофизиологической точки зрения, выделяют боль ноцицептивную, нейропатическую и психогенную. Боль воспринимается болевыми рецепторами (ноцицепторами), раздражение которых запускает систему перцепции боли. Ноцицептивная боль (син.: соматическая) возникает при любом повреждении ткани, вызывающем возбуждение периферических болевых рецепторов или висцеральных афферентных волокон. Она, как правило, транзиторная или острая; болевой раздражитель очевиден; боль обычно четко локализована и хорошо описывается самим больным. Основным патофизиологическим механизмом этой боли является воспаление, что оправдывает применение НПВП. Нейропатическая (син.: нейрогенная) боль обусловлена поражением нервной системы (центральной или периферической), вовлекающей структуры, воспринимающие, проводящие или модулирующие боль, — соматосенсорную систему. Нейропатическая боль может сохраняться и развиваться при отсутствии явного первичного болевого раздражителя. Для купирования нейропатической боли НПВП неэффективны. Такая боль относится к хронической.

Первый шаг в помощи пациенту с БС* — определение специалистом возможной причины боли, что может помочь спрогнозировать дальнейшее течение заболевания, определить основное направление лечебных мероприятий, возможность хронизации процесса и пути предотвращения этого. В большинстве случаев точно установить источник болевой импульсации не представляется возможным, так как при одном и том же заболевании в возникновении боли могут принимать участие различные механизмы.

Стратегия обезболивающей терапии включает следующие мероприятия:

• выявить и устранить причину боли немедикаментозными и медикаментозными методами (ноцицептивный компонент);
• предупредить возникновение хронической боли (нейропатический компонент);
• помочь пациенту забыть о перенесенной боли, стараться рассеять страх ее возобновления.

Немедикаментозные методы терапии боли основаны на усилении работы антиноцицептивных систем организма — медитация, самогипноз, отвлечение внимания, юмор, психотерапия. Очень важным считается активное вовлечение пациента в процесс лечения и реабилитации, при этом сам больной должен оценивать выраженность болевого синдрома и его динамику, эффективность и переносимость проводимого лечения, принимать активное участие в выборе оптимального двигательного режима и его объема, оценивать необходимость дополнительного приема обезболивающих препаратов.

Одним из основных медикаментозных методов лечения БС являются анальгетики — лекарственные средства, которые избирательно ослабляют или устраняют боль. Анальгетики разделяют на центрально действующие лекарственные средства (опиоиды, наркотические анальгетики  — промедол, морфин, кодеин и др., которые способны оказывать наиболее сильное действие, но вызывающие активную лекарственную зависимость); периферически действующие лекарственные средства (неопиаты — НПВП, влияющие на синтез простагландинов, участвую­щих в локальных механизмах боли и воспаления); вторичные анальгетики (адъюванты — финлепсин, диазепам и другие вещества, влияющие на нервные и/или психические процессы).

НПВП — средства первой линии для купирования боли, возникающей вследствие тканевого повреждения и воспаления. В настоящее время в мире ежегодно выписывается более 480 млн рецептов на НПВП. В Европе НПВП назначают 82% врачей общей практики и 84% ревматологов поликлиники, а в стационаре их применяют у 20% больных. В действительности НПВП применяют значительно шире, поскольку эти лекарства отпускаются без рецепта и используются для лечения при разных болевых синдромах. Считается, что ежедневно НПВП принимают более 30 млн людей. Препараты этой группы занимают ведущее место в арсенале для симптоматического лечения болевых синдромов различного происхождения. Наиболее широко НПВП применяются при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, диффузных заболеваний соединительной ткани, болезней внесуставных мягких тканей, большой группы заболеваний, сопровождающихся болью в нижней части спины, при остеопорозе и других заболеваниях костей, сопровождающихся болью. Кроме того, традиционные НПВП показаны для купирования приступов мигрени, боли, связанных с воспалительными заболеваниями органов малого таза, и после оперативных вмешательств [1].

Основное свойство НПВП заключается в подавлении или существенном снижении интенсивности воспалительного процесса, а также в отчетливом анальгезирующем и антипиретическом действии. Фармакологическая активность НПВП обеспечивает подавление продукции простагландинов, угнетение синтеза лейкотриенов, образования супероксидных радикалов и высвобождения лизосомальных ферментов. НПВП влияют на активацию клеточных мембран, агрегацию и адгезию нейтрофилов, функции лимфоцитов, синтез лейкотриенов. На сегодня НПВП представляют собой обширный класс, насчитывающий более 25 наименований. Они отличаются друг от друга по выраженности анальгезирующей и противовоспалительной активности, спектру нежелательных явлений, путям введения препарата в организм, области применения и категории ингибирования ЦОГ* — основного механизма действия этих фармакологических агентов. Так, по выраженности ингибиции двух изоформ ЦОГ все НПВП подразделяются на препараты с избирательным торможением ЦОГ-1 (ЦОГ-2 неселективные) или ЦОГ-2 (ЦОГ-2 селективные или ЦОГ-2 специфические). Установлено, что первый изофермент — ЦОГ-1, контролирует выработку простагландинов, регулирует целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент — ЦОГ-2, участвует в синтезе простагландинов в очаге воспаления. Соотношение активности НПВП по степени блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить о профиле потенциальных побочных реакций [2].

Все НПВП отличаются по фармакологическим свойствам и особенностям их клинического применения. Отдельно выделяют НПВП, которые были созданы специально для кратковременного лечения интенсивного острого БС. Такие препараты обладают максимально высокой биодоступностью, коротким периодом выведения, разработаны лекарственные формы для их парентерального введения. Выдающимся представителем ургентных НПВП является кеторолак. Впервые в 1989 г. в качестве парентерального анальгетика он был зарегистрирован в США, где имеется сложная многоступенчатая система проверки клинической эффективности и безопасности лекарственных средств. Уже с 1990 г. кеторолак начал применяться в США в клинической практике, особенно широко — в анестезиологии. Через несколько лет кеторолак начали применять в Европе, где он составил серьезную конкуренцию двум наиболее популярным в этой части света парентеральным НПВП — диклофенаку и кетопрофену [3].

Кеторолак является НПВП с выраженным анальгезирующим эффектом (Кетанов, ТОВ Ранбакси Фармасьютикалс Украина (группа компаний САН ФАРМА)). По силе анальгезирующей активности кеторолак превосходит большинство НПВП, таких как диклофенак, ибупрофен, кетопрофен и многие другие; обладает также умеренными противовоспалительными свойствами; оказывает жаропонижающее действие. Неоспоримым преимуществом кеторолака по сравнению с наркотическими анальгетиками является отсутствие влияния на опиоидные рецепторы, препарат не оказывает седативного и анксиолитического действия; не подавляет активность дыхательного центра, не вызывает эйфории, лекарственной зависимости и  нарушения тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов. По клиническим данным, кеторолак при внутримышечном введении по эффективности сравним с кодеином, но реже вызывает явления диспепсии [4].

Активное действующее вещество препарата — кеторолака трометамин, который представляет собой рацемическую смесь (−)S- и (+)R-энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено преимущественно (−)S-формой. Препарат характеризуется высокой биодоступностью (80—100%), быстро поступает в сосудистое русло как при пероральном, так и парентеральном введении, что обеспечивает быстрое наступление анальгезии. При приеме внутрь в желудочно-кишечном тракте всасывается быстро и практически полностью. В практическом плане следует иметь в виду, что богатая жирами пища увеличивает время достижения максимальной концентрации препарата в крови на 1 ч. Установлено, что после приема внутрь в дозе 10 мг препарата обезболивающий эффект развивается через 10—60 мин, а после внутримышечного введения в дозе 30 мг — через 15—75 мин. Продолжительность действия — около 4—6 ч, однако в клинических условиях продемонстрировано, что продолжительность действия кеторолака достигает 10 ч. Связывается с белками плазмы крови на 99%. В печени подвергается биотрансформации с образованием глюкуронидов. Выделяется почками (в неизмененном виде — 10% и в виде неактивных метаболитов (глюкурониды) — 90%) и кишечником (6%). Учитывая, что значительная часть препарата выводится с мочой, нарушение почечной функции сопряжено с рис­ком развития токсических эффектов. Период полувыведения кеторолака у пациентов пожилого возраста несколько увеличен по сравнению с лицами молодого возраста (4,7—8,6 и 3,8—6,3 ч соответственно) [5, 6]. Кеторолак характеризуется хорошей переносимостью и низкой частотой побочных эффектов (порядка 3%). Наиболее частыми из них являются диспептические расстройства. Ограничение сроков лечения достижением положительного эффекта может быть надежным способом повышения безопасности терапии [7].

Важным достоинством препарата, которое определяет его высокую востребованность в практической медицине, является наличие различных лекарственных форм. Кетанов чаще применяется в форме внутримышечных (в/м) инъекций, а также используется в форме таблеток. Показанием к применению является кратковременное лечение боли сильной и умеренной выраженности, включая послеоперационную боль.

Антистрессовая защита организма и предупредительная анальгезия кеторолаком. Несмотря на большой арсенал анальгетических препаратов различной направленности действия, проблема лечения БС, в том числе связанного с операционным вмешательством, остается весьма актуальной как в нашей стране, так и за рубежом. Стресс при выраженном БС, в том числе после оперативного вмешательства, практически всегда усиливает нагрузку на все жизненно важные системы организма. Напряжение функций данных систем (в первую очередь систем кровообращения и дыхания) проявляется повышением АД*, тахикардией, нарушением ритма сердца, учащением дыхания и т.д. При этом, помимо снижения качества жизни пациентов, гиперактивация ноцицептивной системы является предиктором развития органной недостаточности в послеоперационный период [8].

В настоящее время кеторолак в целом ряде стран широко применяется для купирования острого БС, обусловленного различными патологическими состояниями, в частности для устранения послеоперационной боли. Целый ряд клинических исследований позволил установить высокую противоболевую эффективность препарата. Выраженный противоболевой эффект кеторолака привлек внимание анестезиологов и специалистов, сталкивающихся с необходимостью купирования острой боли при соматических заболеваниях и после оперативных вмешательств. С учетом современных представлений о механизмах формирования БС, чрезвычайно эффективна реализация концепций мультимодальной и предупредительной анальгезии, позволяющей предотвратить интраоперационное развитие центральной и периферической сенситизации структур нервной системы. Разработанная программа анальгезии на основе введения кеторолака трометамина на этапах начала и завершения анестезиологического пособия, то есть периоперационно (пред­операционно и интраоперационно), обладает высоким уровнем эффективности в плане воздействия на БС после хирургических, гинекологических и иных операций различной степени травматичности. Эта программа позволяет как улучшить качество лечения послеоперационного БС, так и, в ряде ситуаций, обеспечить его профилактику. Подобное влияние на ноцицептивную систему обеспечивает выраженное стресс-лимитирующее воздействие на организм пациентов и по количественным и качественным показателям эффективности значительно превышает таковые при использовании традиционной системы послеоперационного обезболивания.

Терапевтический потенциал кеторолака доказан для всех областей ургентной анальгезии. Так, в режиме монотерапии по своему эффекту он сопоставим с невысокими дозами «жестких» опиоидов, которые прямо воздействуют на ноцицептивную систему. Теоретически периферические анальгетики, влияющие на отдельные звенья патогенеза боли, не могут оказаться более действенными. Тем не менее, имеются серьезные доказательства в двойном слепом РКИ*, которое провели T.H. Rainer и соавторы (2000) [9]: у 148 больных с острой травмой сравнивали анальгезирующее действие внутривенного кеторолака 10—30 мг и морфина 5—15 мг (суммарная доза зависела от выраженности боли). Уменьшение выраженности боли оценивали каждые 30 мин в первые 1,5 ч после введения препарата и через 6 ч. Авторы сделали вывод, что кеторолак оказался эффективнее, действие его было продолжительнее, а число побочных эффектов — меньше, чем у морфина.

В оториноларингологической практике без­опасность и эффективность применения кеторолака по сравнению с таковыми наркотического анальгетика фентанила были показаны у пациентов, перенесших первичное эндоскопическое хирургическое вмешательство на околоносовых пазухах и пластику носовой перегородки [10]. Пациенты были рандомизированы для внутривенного получения 30 мг кеторолака или 25 мкг фентанила после операции. Достоверных различий в группах при оценке пред- и послеоперационного уровня гемоглобина, появления кровотечения, по степени выраженности боли по ВАШ*, в количестве доз дополнительных анальгетиков в группах, получавших кеторолак и фентанил, не получено. Таким образом, при внутривенном введении НПВП кеторолака и наркотического анальгетика фентанила продемонстрирована сравнимая эффективность контроля боли и не выявлено повышенного риска кровотечения или острой постгеморрагической анемии.

В исследовании V.M. Wood и соавторов (2000) сравнивали результаты однократного применения кеторолака и титрования дозы наркотического анальгетика (агониста опиоидных рецепторов) меперидина, вводимых в отделении экстренной медицинской помощи пациентам с острой почечной коликой внутривенно, по отношению к скорости и степени развития обезболивающего эффекта, нежелательных явлений и функционального состояния [11]. Адекватное обезболивание отмечено у 72% пациентов, получавших кеторолак, и 64% пациентов, получавших меперидин. Авторы пришли к выводу, что однократное внутривенное введение кеторолака в исследуемой дозе 30 мг для облегчения острой почечной колики равноценно эффективно, как и внутривенное титрование меперидина, вызывает меньшее количество нежелательных явлений и способствует лучшему сохранению функцио­нальной способности пациента через 60 мин после начала лечения. Таким образом, показано, что кеторолак является эффективным препаратом для лечения почечной колики, не требует тщательного мониторинга пациента и не вызывает неблагоприятного седативного эффекта.

В сходном исследовании D.J. Dula и соавторов (2001) [12] оценивали эффективность кеторолака в суточной дозе 60 мг у 30 больных с острой желчной коликой. Препарат не уступал по обез­боливающему действию опиодному анальгетику меперидину, который применяли в дозе 100 мг/сут. Не выявлено достоверных различий в отношении облегчения боли при внутривенной инфузии кеторолака и меперидина, однако на фоне терапии опиоидным анальгетиком достоверно чаще возникали такие нежелательные эффекты, как тошнота и головокружение. Также не выявлено существенной разницы в эффективности перорального кеторолака (по 10 мг каждые 4—6 ч в течение 4 сут) и комбинированного препарата на основе кодеина и парацетамола у 123 пациентов с болью в нижней части спины в исследовании G.D. Innes и соавторов [13]. А число нежелательных эффектов у пациентов, получавших кеторолак, оказалось достоверно меньше.

В исследовании F. Franceschi и соавторов (2010) [14] при лечении острой боли у 60 больных с множественной травмой, поступивших в отделение интенсивной терапии, кеторолак (по 10 мг 4 раза) не уступал комбинированному препарату, содержащему 60 мг кодеина и 1000 мг парацетамола (3 раза в сутки). Исходно уровень боли составил 6,6 и 6,4 балла (по ВАШ); через 2 ч после начала лечения — 3,5 и 3,4 балла; через 12 ч — 3,5 и 3,4, балла, через сутки — 3,0 и 2,9 балла. Таким образом, разница между действием невысокой дозы кеторолака и максимальной дозы кодеина и парацетамола отсутствовала.

При выраженной боли, требующей комп­лексной анальгезирующей терапии, кеторолак является прекрасным дополнением к наркотическим анальгетикам, а также местной или проводниковой анестезии. В двойном слепом исследовании G.K. Chow и соавторов (2001) [15] изучена эффективность кеторолака после лапароскопических урологических операций и доказано, что использование 15—30 мг препарата до 4 раз в сутки позволяет в 2 раза сократить потребность в морфине. Аналогичный опиоидсберегающий эффект кеторолака при обезболивании после ортопедических операций установлен в исследовании R. Alexander и соавторов (2002) [16]. В исследовании J. Chen и соавторов (2005) [17] применение кеторолака после полостных операций (колоректальная резекция) позволило снизить дозу опиоидов почти на 30% и таким образом значительно уменьшить продолжительность после­операционной атонии кишечника. J.A. Garibaldi и M.F. Elder (2002) [18], проанализировавшие комбинации различных доз кеторолака и кодеина, установили, что комплексный прием этих препаратов обеспечивает выраженное обезболивание после стоматологических операций.

Оценивая анальгезирующий эффект и переносимость кеторолака по сравнению с опиоидами, важно отметить, что существует опыт применения препарата и в педиатрической практике: у детей в возрасте 6–18 лет, подвергшихся хирургическому ортопедическому или артрологическому вмешательству на крупных костях [19]. Результаты открытого исследования показали, что применение кеторолака (1,0 мг/кг массы тела парентерально — нагрузочная доза, в последующем — 0,5 мг/кг каждые 6 ч на протяжении суток) позволяет устранить болевые ощущения и достоверно снизить потребность в дополнительном приеме обезболивающих препаратов. В рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 102 ребенка, однократное введение кеторолака не уступало по обез­боливающему действию морфину [20]. Следует отметить, что в Украине препарат разрешен к медицинскому применению у пациентов не моложе 16 лет.

Важным исследованием, подтверждающим эффективность кеторолака в качестве важного компонента лечения хирургической боли, является метаанализ G. De Oliveira и соавторов (2011) [21], в котором кеторолак в дозе 30 и 60 мг назначали однократно до- или после хирургического вмешательства (13 РКИ, суммарно 782 больных). Показано, что препарат достоверно уменьшал выраженность боли, более выражено при внутримышечном по сравнению с внутривенным введением препарата. При этом существенно уменьшилась выраженность связанных с действием опиоидов тошноты и рвоты: при применении 60 мг кеторолака почти в 2 раза.

В исследовании J. Perez-Urizar и соавторов (2000) [22] внутримышечное введение кеторолака 22 больным с выраженным послеоперационным БС обеспечивало приемлемый уровень устранения боли, причем в 13 случаях достигнуто полное купирование болевых ощущений. У 95% больных снижение интенсивности боли зафиксировано на протяжении первых 60 мин после введения препарата и нарастало в течение 2—4 ч, приводя к полному устранению боли у 50% больных через 3,7 ч. Авторами сделан вывод, что в течение первого часа после применения кеторолака дополнительное введение обезболивающих препаратов нецелесообразно, так как вероятность наступления отсроченного анальгезирующего эффекта очень высокая.

Наряду с купированием БС, дополнительным плюсом кеторолака является противовоспалительное действие. B. Carvalho и соавторы (2013) установили, что введение кеторолака в относительно невысоких дозах в послеоперационную рану оказывает эффект, сопоставимый с таковым после системного применения НПВП, а что количество побочных эффектов оказалось несопоставимо меньшим [23]. Такое локальное применение препарата обеспечивало достоверное снижение потребности пациентов в приеме опиоидных анальгетиков. Авторы исследования доказали, что эффективность препарата была обусловлена местным противовоспалительным действием, о чем свидетельствовало снижение содержания провоспалительных цитокинов в раневом экссудате.

Эти данные перекликаются с результатами проведенного in vitro исследования A. Mazzocca и соавторами (2012) [24]. Они подтвердили, что вводимый в культуру клеток кеторолак вызывал угнетение продукции ряда провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии, этот эффект был выражен не так значительно, как у кортикостероидов, но достоверно и значительно превосходил таковой у плацебо [10]. По мнению авторов, кеторолак обладает способностью угнетать клеточное звено воспаления, что дополнительно расширит его практическое применение в клинике различных заболеваний воспалительной природы.

Плановая анальгезия кеторолаком в амбулаторной практике. Е.А. Галушко и соавторами (2008) проведено открытое контролируемое рандомизированное сравнительное исследование [25] по оценке клинической эффективности и переносимости двух лекарственных форм кеторолака (таблетки и раствор для инъекций) с аналогичными формами диклофенака у 109 больных с ОА* коленного сустава с выраженным болевым синдромом. Оценка показателей краткосрочной эффективности проводимой терапии показала, что кеторолак не только не уступает диклофенаку в эффективности подавления боли при ОА, но и превосходит его по выраженности купирования болевого синдрома на 25—30%. Хорошая эффективность (по мнению врачей) отмечена уже в первые 3 дня применения кеторолака у более чем у половины пациентов, в то время как при использовании диклофенака — у 17% получавших таблетки и у 36% — инъекции. Для оценки безопасности препарата у всех больных определяли уровни ферментов печени (АлАТ, АсАТ), креатинина и гемоглобина в крови. Оценка показателей проводилась при первичном осмотре и через 5 дней от начала приема кеторолака. Уровни вышеперечисленных лабораторных показателей достоверно не изменились и оставались в норме в течение всего исследования, что косвенно указывает на отсутствие побочного действия препарата на функцию почек, печени и кровь на фоне высокой анальгезирующей эффективности кеторолака при гонартрозе.

Г.И. Брагиной и соавторами (2006) [26] в поликлинической практике были изучены эффективность и безопасность применения кеторолака в сравнении с кетопрофеном у пациентов с острым БС, обусловленым артропатиями, дорсопатиями, спондилопатиями, поражениями мягких тканей, травмами опорно-двигательного аппарата и др. У 36% пациентов до начала исследования проводилась предшествующая терапия анальгетиками или НПВП, эффект которой отсутствовал или был незначительным. В течение последующих 5 дней отмечен регресс БС, при этом положительный эффект при применении кеторолака достигается при динамически снижающейся суточной дозе лекарственного средства. При приеме кеторолака в 7,5% случаев отмечены нежелательные побочные явления: дискомфорт и боль в эпигастральной области, головокружение, затруднение при моче­испускании. Таким образом, были продемонстрированы клиническая эффективность и безопасность кеторолака в дозе 30 мг/сут при лечении пациентов с острым БС в течение 5 дней, что позволяет рекомендовать данный препарат для применения в амбулаторно-поликлинической практике у больных с острым БС.

А.Л. Верткиным и соавторами (2006) [27, 28] в рамках программы Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи было проведено первое сравнительное открытое многоцентровое контролируемое клиническое исследование эффективности и без­опасности парентерального применения на догоспитальном этапе НПВП (метамизол натрия, диклофенак натрия, кеторолак и лорноксикам) при БС различного происхождения у 1011 больных. В ходе исследования установлены следующие закономерности в сравнительном расположении препаратов: 1) по количеству повторных вызовов: метамизол > диклофенак > кеторолак = лорноксикам; 2) по скорости наступления отчетливого обезболивающего действия: лорноксикам = кеторолак > диклофенак > метамизол; 3) по силе обезболивающего действия при травме: кеторолак > лорноксикам > диклофенак = метамизол; 4) метамизол заметно уменьшал выраженность боли через 26,9±0,47 мин, диклофенак — 20,0±0,5 мин, кеторолак — 12,4±0,33 мин, лорноксикам — 12,3±0,6 мин. По показателю разницы интенсивности боли, возникшей в связи с травмой, до и после лечения кеторолак превосходил по анальгезирующей активности лорно­ксикам и остальные анальгетики. Авторы сделали вывод о целесообразности использования кеторолака на догоспитальном этапе лечения острой боли, при этом данный препарат является наиболее эффективным при травме и острой скелетно-мышечной боли по сравнению с другими анальгетиками и НПВП.

Длительное применение кеторолака. Официальные показания к применению кеторолака предусматривают его кратковременное использование (в США — до 2 дней при парентеральном введении и до 7 дней при пероральном приеме). Тем не менее, в единичных исследованиях оценивали длительный прием этого препарата. В 1990 г. Rubin P. И соавторами (1990) [29] проведено двойное слепое контролируемое исследование эффективности и безопасности кеторолака у 805 больных с хроническим БС различного генеза (ОА, фибромиалгия и фибромиопатия, другие заболевания мягких тканей, головная боль), продолжавшееся 12 мес. 535 пациентов получали препарат перорально по 10 мг до 4 раз в сутки в зависимости от выраженности боли (средняя суточная доза — около 30 мг). Препаратом сравнения была ацетилсалициловая кислота, назначаемая по 650 мг до 4 раз в сутки (средняя суточная доза — 1850 мг). Кеторолак оказался более эффективным: 48% больных оценили его действие как «хорошее» или «очень хорошее» и лишь 29% дали аналогичную оценку ацетилсалициловой кислоте, при этом существенно большее число больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, прекратили ее прием из-за недостаточного эффекта. Значительные нежелательные эффекты отмечены у относительно небольшого числа пациентов — серьезные желудочно-кишечные осложнения (симптоматические язвы и кровотечения) возникли у 1,6 и 1,1% больных, принимавших кеторолак и ацетилсалициловую кислоту, а нарушения функции почек — у 1,8 и 1,2% соответственно, то есть недостоверно чаще на фоне приема кеторолака.

Описаны единичные или множественные наблюдения длительного применения (до 9 мес) кеторолака у онкологических больных [30] парентерально в виде внутримышечных инъекций. При этом использование высоких доз кеторолака практически всегда позволяло достичь существенного улучшения состояния, что во многом определялось, помимо собственно обезболивающего, существенным опиоидсберегающим эффектом. Подтверждено, что серьезные желудочно-кишечные осложнения и нарушения функции почек возникали у этих больных очень редко; однако стоит указать, что большинство из них получали мизопростол в качестве гастро- и нефропротектора.

Переносимость коротких курсов лечения кеторолаком. В общеевропейском исследовании J. Forrest и соавторами (2002) [31] с участием 49 госпиталей из Бельгии, Финляндии, Ирландии, Италии, Португалии, Испании Швейцарии и Великобритании оценены нежелательные эффекты кеторолака, используемого в качестве анальгетика после обширных хирургических вмешательств, в том числе абдоминальных и кардиохирургических операций. Сравнительный анализ эффективности и безопасности кеторолака, а также диклофенака и кетопрофена включил результаты лечения 11 245 пациентов. Серьезные побочные эффекты отмечены всего у 155 (1,38%) больных. Авторы доказали, что парентеральное и пероральное введение кеторолака, кетопрофена и диклофенака являются одинаково безопасными для лечения боли после обширного хирургического вмешательства при назначении данных препаратов в соответствии с инструкциями по их применению. При этом риск развития желудочно-кишечного кровотечения и аллергических реакций был достоверно ниже у пациентов, принимавших кеторолак, относительно группы сравнения (диклофенак, кетопрофен). Таким образом, это исследование позволило утверждать, что короткий курс лечения кеторолаком очень редко сопровождается серьезными побочными эффектами — они возникают не чаще, чем на фоне приема других НПВП.

Актуальной проблемой последних лет стало изучение негативного влияния НПВП на состояние сердечно-сосудистой системы. Теоретически кеторолак должен быть более безопасен, чем другие НПВП, поскольку является неселективным ЦОГ-2-ингибитором. Масштабное исследование S.E. Kimmel и соавторов (2002) [32], в котором оценивали частоту развития ИМ* у больных, получавших в послеоперационный период кеторолак (суммарно 10 219 курсов), по сравнению с леченными только опиоидами (10 145 курсов), подтвердило низкую кардиотоксичность препарата. ИМ развился у 18 (0,2%) больных на фоне приема кеторолака и у 45 (0,4%) больных, получавших опиоиды (p<0,001). Авторами сделан вывод, что кеторолак не только не повышает риск сердечно-сосудистых событий, но и обладает протекторным эффектом в отношении этой патологии.

Кардиологическая безопасность кеторолака изучена и в исследовании C. Avellaneda и соавторов (2000) [33], оценивавшем влияние внутривенного введения 30 мг кеторолака, 2000 г метамизола и 1000 мг пропацетамола на показатели АД и сердечного выброса у больных после кардиохирургических операций. Установлено, что анальгезирующий эффект препаратов не ассоциировался со значимыми изменениями гемодинамики.

Таким образом, кеторолак (Кетанов) является мощным и эффективным анальгетиком, который продемонстрировал положительные результаты при лечении выраженной острой боли (при монотерапии или комбинированной анальгезирующей терапии) в послеоперационный период и после серьезных травм. Кеторолак сочетается с наркотическими анальгетиками, что позволяет значительно снизить дозу опиоидов и минимизировать риск их побочных эффектов. Важным является аспект практической доступности кеторолака, поскольку последний не относится к препаратам, включенным в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, поэтому не требует особых условий хранения (подобно кетопрофену, нимесулиду, диклофенаку и другим НПВП) и отпускается по рецепту врача на обычном рецептурном бланке Ф-1.

Кеторолак в терапевтических дозах и при кратковременном приеме достаточно безопасен, что делает его препаратом выбора для купирования острой боли в хирургической и терапевтической практике при последовательном (парентеральном внутримышечном, затем пероральном) применении. Результаты длительного клинического применения препарата позволяют рекомендовать короткие курсыв амбулаторной практике в таблетированной лекарственной форме для купирования острой боли сильной и умеренной выраженности различного происхождения — при посттравматической, зубной боли, боли в послеоперационный период, при онкологических заболеваниях, а также при обострении хронической боли в нижней части спины.

Пройти тест

С другими лекциями можно ознакомиться тут

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!