ГЛИНЕЗ XL. Место в диабетологии

Проблема сахарного диабета II типа (СД II) давно вышла за рамки клинической и экспериментальной эндокринологии. В наши дни таких больных лечат врачи многих специальностей, что обусловлено универсальностью механизмов поражения органов и систем организма. Определенный оптимизм внушает при этом факт широкого (и все возрастающего) спектра используемых лекарственных средств. А столь широкий ассортимент, в свою очередь, определяет необходимость в достаточной степени правильно ориентироваться среди представителей основных классов противодиабетических препаратов. В этом помогут Дмитрий Афанасьев и Александр Самойлов (Научный центр радиационной медицины АМН Украины).

ПРОБЛЕМА, ВОПРОСЫ, ПУТИ РЕШЕНИЯ

Среди пероральных гипогликемизирующих средств производные сульфонилмочевины (ПСМ) устойчиво занимают лидирующие позиции, являясь основой терапии при СД II. Появление новых классов пероральных гипогликемизирующих средств до сего времени не повлияло на ведущие позиции ПСМ (Florence J.A., Yeager B.F., 1999). Согласно современным представлениям, в наибольшей мере эти препараты эффективны у пациентов с СД II в возрасте до 40 лет, у которых терапию начали проводить не более чем через 5 лет после манифестации заболевания, и у которых гликемия натощак не превышает 15–17 ммоль/л (Mooradian A.D., 1996).

МАЛОИЗВЕСТНЫЙ ФАВОРИТ

В ходе анализа рынка лекарственных средств за последние два десятилетия неожиданных явлений и необъяснимых тенденций можно выявить предостаточно. Однако в рамках диабетологического направления (а проблема сахарного диабета как никогда актуальна в Украине) впечатляет следующий факт: глипизид после 2001 г. является самым назначаемым ПСМ в США (табл. 1). Нам представляется уместным привести ряд сведений и впечатлений по поводу указанного выше средства.

Таблица 1

Количество выписанных рецептов на ПСМ в США, млн (%)
(Wysowski D.K. et al., 2003)

Глипизид выпускается рядом производителей и представлен на мировом рынке под различными торговыми наименованиями. Существуют лекарственные формы пролонгированного действия (XL), при создании которых применяют различные технологии. Так, в ММТ (Monolithic Matrix Technology) используют гидрофильные полимерные материалы в определенном соотношении, которые обеспечивают высвобождение постоянного во времени количества глипизида из лекарственной формы (рис. 1).

Рис. 1. Скорость высвобождения действующего вещества прямо пропорциональна скорости растворения полимеров из монолитного матрикса

GITS (gastrointestinal therapeutic system) представляет собой осмотически активную внутреннюю часть (ядро) в окружении полупроницаемой мембраны (проницаемой для молекул воды). Ядро, в свою очередь, также состоит из двух слоев — активного, содержащего действующее вещество, и «толкающего», содержащего фармакологически инертные, однако осмотически активные компоненты. По мере поступления воды из содержимого пищеварительного канала вовнутрь таблетки давление в ее осмотически активном слое возрастает, выталкивая молекулы глипизида через сформированные лазером отверстия (поры) в оболочке таблетки. Скорость высвобождения активного вещества не зависит от рН содержимого или перистальтической активности желудка и кишечника (Harley C.R. et al., 2002).

Механизм действия

Будучи ПСМ, глипизид оказывает гипогликемическое действие путем стимуляции секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, а также посредством внепанкреатического действия — повышения чувствительности к инсулину и ограничения продукции глюкозы в печени (Greenfield M.S. et al., 1982). Имеются сведения о снижении под влиянием глипизида метаболического клиренса эндогенного инсулина (Barzilai N. et al., 1995).

Важнейшим свойством глипизида является отчетливая стимуляция секреции инсулина в ответ на прием пищи (постпрандиальная реакция) (Chung M. et al., 2002). Глипизид благодаря быстрому началу эффекта обеспечивает восстановление острой (первой, или постпрандиальной) фазы реагирования b-клеток выделением инсулина в ответ на прием пищи, в особенности в случае приема его перед едой (Boyd A.E. et al., 1990; Hatorpe V., 2002). В ходе первых 6 мес приема отмечают неуклонное повышение постпрандиального уровня инсулина и С-реактивного белка. А это свидетельствует о том, что применение глипизида при СД II позволяет сохранить b-клетки поджелудочной железы в течение не менее чем 3 лет терапии (Mohan V. et al., 2002).

Какие-либо неблагоприятные изменения липидного профиля сыворотки крови отсутствовали (Simonson D.C. et al., 1997). По другим же данным, применение глипизида сопровождалось снижением уровня триглицеридемии натощак (Jeppesen J. et al., 1994).

Внепанкреатические (системные) эффекты ПСМ (то есть не связанные со стимуляцией секреции инсулина эндокринной частью поджелудочной железы) находятся в центре внимания исследователей на протяжении нескольких десятилетий. Установлено, что после начала терапии препаратами данной группы через 6–12 мес на фоне улучшенных показателей углеводного обмена средний уровень инсулинемии снижается (в ряде случаев достигая исходного) (Tal A., 1993).

Позднее японские специалисты обобщили имевшиеся сведения по внепанкреатическим эффектам ПСМ: в печени происходит стимуляция гликолитического механизма при одновременном подавлении глюконеогенеза в результате изменения активности ключевых энзимов (Kaku K. et al., 1995). Авторы подчеркивали обоснованность представлений о сочетанном панкреатическом и внепанкреатическом действии ПСМ как механизме их гипогликемической активности. G. Muller и соавторы (1995), в свою очередь, провели количественную оценку системного (внепанкреатического) эффекта ПСМ как составной части их противодиабетического действия. По величине отношения инсулинстимулирующей и гипогликемизирующей активности исследованные средства располагались в ряду глимепирид < глипизид < гликлазид < глибенкламид, то есть при меньшей стимуляции секреции инсулина глимепирид и глипизид обеспечивали наибольшее снижение уровня гликемии.

Другое направление в исследовании внепанкреатического действия ПСМ обусловлено их возможными кардиоваскулярными эффектами. Следует сразу оговориться, что в рамках ставшего классическим масштабного исследования UKPDS не было выявлено отличия показателей смертности на фоне приема препаратов ПСМ, и ни один из агентов не отличался неблагоприятными кардиоваскулярными эффектами (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998; Mahler R., Adler M., 1999; Inzucchi S., 2002). Оппоненты такой точки зрения утверждают, что данное исследование не предусматривало анализа соответствующих показателей при острых коронарных синдромах, то есть у больных в условиях непосредственного риска острого инфаркта миокарда (нестабильной стенокардии), а аргументом в своих доводах считают неспецифичность блокирования АТФ-зависимых К⁺-каналов, то есть развития специфического эффекта ПСМ как в мембранах b-клеток поджелудочной железы, так и целлюлярных структур прочих тканей организма. В дальнейшем было установлено, что АТФ-зависимые К⁺-каналы различной локализации (что определяет различия структуры рецепторов к сульфонилмочевине — SUR) характеризуются неодинаковой чувствительностью к отдельным ПСМ. Так, глипизид и гликлазид блокируют К⁺-каналы b-клеток (SUR1), не оказывая влияния на миокардиоциты или гладкие мышцы сосудистой стенки (SUR2A и SUR2B соответственно), в то время как при воздействии глибенкламида и глимепирида происходит инактивация всех трех указанных типов SUR. Наиболее прецизионное определение концентраций 50% (ПК₅₀) подавления активности высокоаффинных рекомбинантных каналов К⁺-каналов для ряда ПСМ показало широкое разнообразие величин (табл. 2). При этом именно для глипизида различия подавляющих концентраций рецепторов b-клеток и миокардиоцитов оказались максимальными, что обосновывает вывод о его минимальном кардиотропном действии (Zunckler B.J. et al., 1988; Dorschner H. et al., 1999; Song D.-K., Ashcroft F.M., 2001).

Таблица 2

Величины ПК₅₀ подавления активности высокоаффинных рекомбинантных
К⁺-каналов, нмоль/л

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПСМ

Эффективность применения глипизида XL оценивают по результатам клинических испытаний с участием больных СД II (Blonde L. et al., 1997; Simonson D.C. et al., 1997; Testa M.A., Simonson D.C., 1998). Установлено достоверное снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1_C), гликемии натощак и постпрандиальной гликемии при среднетяжелых и тяжелых формах заболевания по сравнению с плацебо. Отдельно отмечено идентичное по выраженности снижение как уровня гликемии натощак, так и HbA1_C у пациентов среднего и пожилого возраста. Пол и этническая принадлежность пациентов не влияли на эффективность терапии. В период последующего наблюдения результативность применения глипизида XL сохранялась на протяжении 12 мес у 81% участников исследований. В долговременном исследовании перекрестного типа при сравнении эффектов обычной и продленной форм препаратов глипизида были показаны достоверно более значительные изменения в лучшую сторону тощаковой гликемии и HbA1_C на фоне приема глипизида XL. Максимальное снижение уровня HbA1_C составляет 1,7%.

Особого внимания заслуживает свойство глипизида восстанавливать первую фазу секреции инсулина, что максимально приближает к физиологической реакции b-клеток на прием пищи. При этом очевидна связь стимуляции секреции инсулина и наличия достаточного уровня глюкозы (Carroll M.F. et al., 2003; Sheehan M.T., 2003). В этом отношении глипизид, в отличие от ряда других ПСМ, соответствует свойствам глинидов в отношении стимуляции указанной первой фазы секреции, значительно превосходя их по длительности и стабильности действия (рис. 2). Характерно, что пик постпрандиальной гликемии при этом достоверно ниже такового на фоне плацебо (Lebovitz H., Melander A., 1997; Hatorpe V., 2002; Carroll M.F. et al., 2002, 2003; Cozma L.S. et al., 2002). Долговременная терапия глипизидом на протяжении первых 3 лет после диагностики СД II сопровождается сохранением и пограничным улучшением состояния b-клеток поджелудочной железы пациентов (см. выше).

Рис. 2. Влияние глипизида на уровень глюкозы в плазме крови (Carrol M.F. et al., 2002)

Применение глипизида при ожирении с сопутствующими пограничными нарушениями углеводного обмена позволяет предотвратить их прогрессирование и эволюцию в направлении развития сахарного диабета (Nagy M.V. et al., 1992; Banerji M.A. et al., 1995; Osei K. et al., 2004).

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПСМ

В рамках проведенных в США плацебо-контролируемых испытаний частота серьезных неблагоприятных реакций в ответ на применение препаратов глипизида XL была крайне низкой, причем не было случаев установления причинной связи. Гипогликемические эпизоды по данным определения гликемии (<60 мг/дл или 2,5 ммоль/л) или же сообщений о симптомах, патогномоничных для таковой, зарегистрированы у 3,4% принимавших глипизид XL пациентов. В перекрестном сравнительном исследовании обычной и продленной форм глипизида гипогликемические состояния регистрировались менее чем у 1% участников в обоих случаях. По мнению многих специалистов, именно восстановление первой фазы секреции инсулина достоверно снижает риск гипогликемических состояний (Lebovitz H.E., 2001; Inzucchi S., 2002). На фоне приема глипизида отмечают меньшую частоту эпизодов гипогликемии даже на фоне ночного голодания, причем в ходе проведенных в свое время исследований были отмечены единичные случаи гипогликемических состояний на фоне приема глипизида XL пациентами пожилого возраста даже при ночном голодании, в случае пропуска завтрака и при нетяжелой физической нагрузке (Rosenstock J. et al., 1993).

Увеличение массы тела при применении глипизида XL менее выражено по сравнению с прочими ПСМ (Simonson D.C. et al., 1997).

ПРЕПАРАТЫ ГЛИПИЗИДА В УКРАИНЕ

Совсем недавно компанией «USV Limited» был зарегистрирован первый препарат глипизида пролонгированного действия — ГЛИНЕЗ XL. В нем используется технология ММТ, обеспечивающая оптимальный и стабильный уровень глипизида в крови (свыше 50 нг/мл) на протяжении 24 ч. Пролонгированная форма позволяет снизить риск колебания уровня глипизида в крови, что обеспечивает более надежный контроль гликемии при улучшении комплаентности. Технология производства препарата ГЛИНЕЗ XL защищена патентом США от 7.08.2001 г.

Важным аспектом в использовании различных препаратов группы ПСМ является их экономическая доступность ввиду того, что СД II болеют, как правило, пациенты пожилого возраста с низкой покупательной способностью, которые вынуждены принимать эти средства долгое время. ГЛИНЕЗ XL имеет ценовые преимущества по сравнению с большинством современных препаратов данной группы, поскольку средневзвешенная розничная стоимость 1 дня терапии составляет 0,63 грн. при применении таблеток по 5 мг 1 раз в сутки и 1,23 грн. при применении таблеток по 10 мг 1 раз в сутки (по данным системы исследования рынка «Фармстандарт» компании «МОРИОН»).

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ ПРЕПАРАТА ГЛИНЕЗ XL

Начальная — 5 мг 1 раз в сутки;

средняя — 10 мг 1 раз в сутки;

максимальная — 20 мг 1 раз в сутки.

Прием — во время завтрака.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

ГЛИНЕЗ XL успешно сочетается с противодиабетическими препаратами других классов, в том числе с препаратами инсулина. Более того, при суточной дозе инсулина до 20 ЕД возможен перевод больного СД II на пероральную терапию препаратом ГЛИНЕЗ XL. В случае получения больным свыше 20 ЕД инсулина в сутки назначение ГЛИНЕЗ XL дает возможность снизить дозу инъекционного препарата на 50%. По другим данным, комбинация препаратов инсулина и глипизида обеспечивает дополнительное снижение уровня HbA1_C на 0,5% по сравнению с монотерапией инсулином (Abraira C. et al., 1998; Feinglos M.N. et al., 1998).

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРЕПАРАТА ГЛИНЕЗ XL (ВМЕСТО ЗАКЛЮЧЕНИЯ)

• Быстрое начало действия
• Стимуляция первой фазы секреции инсулина
• Физиологичный профиль выделения инсулина
• Снижение гликемии натощак и постпрандиальной гликемии
• Длительность действия
• Повышение чувствительности к инсулину
• Ниже частота случаев увеличения массы тела
• Минимальный риск гипогликемических эпизодов
• Сохранность b-клеток поджелудочной железы
• Хорошая комплаентность
• Экономическая доступность лечения для большинства пациентов o

Дмитрий Афанасьев,
Александр Самойлов, Научный центр радиационной
медицины АМН Украины