Разработка лекарственных средств: от науки — к практике

В преддверии 2019 г. в Харькове на базе Научно-технологического комплекса «Институт монокристаллов» Национальной академии наук Украины (НТК ИМК) в рамках VIII Международной конференции «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles» прошел научный семинар «Химия для фармации». Во время мероприятия ведущие специалисты в области разработки и исследования лекарственных средств рассмотрели актуальные вопросы, связанные с синтезом и биологическим скринингом новых субстанций, фармацевтической разработкой лекарственных средств, фармакологическим и фармакокинетическим скринингом, современными подходами к валидации аналитических методик в фармации, системой фармакопейных стандартных образцов, микробиологическими и токсикологическими исследованиями.

Открывая работу семинара, профессор Валентин Чебанов, член-корреспондент НАН Украины, первый заместитель генерального директора НТК ИМК, поприветствовал всех участников мероприятия, отметив, что в Украине существуют определенные проблемы, связанные с фармацевтической разработкой. Так, с одной стороны, ученые, занимающиеся разработками в фармации, во многом оторваны от реальных потребностей фармацевтических компаний, с другой — фармацевтические компании, представители бизнеса недостаточно осведомлены о том, какие в Украине существуют возможности для фармацевтической разработки, аналитических, микробиологических и доклинических исследований.

По мнению В. Чебанова, чтобы создать мост между фармацией как наукой и производителями лекарственных средств, необходимо проведение подобных семинаров, которые бы позволили ученым рассказать о существующих на сегодня возможностях с точки зрения разработки, технологий, аналитики, синтеза и т.д., а фармацевтическим компаниям — о своих потребностях. Важно собрать все эти возможности в единый кластер, чтобы система разработки лекарственных средств и их сопровождения снова эффективно заработала. В. Чебанов выразил надежду, что данный семинар позволит объединиться украинским ученым и производителям для дальнейшего плодо­творного сотрудничества.

Профессор Виктория Липсон, доктор химических наук, заведующая отделом медицинской химии государственного учреждения (ГУ) «Институт проб­лем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского Национальной академии медицинских наук Украины», в своем выступлении уделила внимание синтезу и биологическому скринингу новых противодиабетических субстанций. В докладе рассматривались вопросы доклинического изучения инновационных лекарственных средств, включая выбор мишеней, скрининг in silico (докинг, метод фармакофорных моделей и др.), скрининг in vitro, синтез и физико-химические исследования, токсикологические исследования, специфическую активность на моделях in vivo.

Для поиска новых антидиабетических препаратов, по мнению докладчика, перспективно использовать такую молекулярную мишень, как гистоновая деацетилаза 1 (SIRT1). Сиртуины (семейство NAD+-зависимых белков, которым присуща де­ацетилазная или АДФ-рибозилтрансферазная активность) обладают рядом метаболических эффектов. В частности, они стимулируют секрецию инсулина, активируют окисление жирных кислот, ингибируют индуцированный глюкагоном глюконеогенез, опосре­дованно подавляют дифференциа­цию адипоцитов и ускоренный апоптоз, стирают метаболическую память.

Методом высокопродуктивного скрининга среди 570 новых соединений выявлено 5 активаторов SIRT1. На основании результатов исследования антидиабетической активности in vivo на модели сахарного диабета 2-го типа у крыс производное бензодиазепина ADS-17 признано перс­пективным для дальнейшего продвижения как потенциального кандидата в препараты. На модели экспериментального сахарного диабета 2-го типа, сопровождающегося ожирением, при условии 30-дневного перорального введения данного соединения верифицированы гипогликемизирующие, инсулинсенсибилизирующие, нормализующие массу фракций абдоминального жира и артериальное давление эффекты соединения ADS-17, которые не уступали таковым у препарата сравнения метформина. Также выявлены выраженные гиполипидемические, антиоксидантные и направленные на выживаемость митохондрий эритроцитов, клеток печени и поджелудочной железы эффекты, которые превосходили действие референтного препарата метформина.

Профессор Александр Гризодуб, доктор химических наук, директор государственного предприятия (ГП) «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств», рассказал о современных подходах к валидации аналитических методик в фармации. Он подчеркнул, что в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ)/Европейской Фармакопеи (ЕФ) все методики конт­роля качества лекарственных средств, включаемые в спецификации, должны быть валидированы. Валидация методики включает получение валидационных характеристик, сравнение их с критериями приемлемости, вывод о корректности данной методики для решения поставленных задач. ICH/ЕФ устанавливает такие основные валидационные характеристики, которые необходимо получить: правильность, прецизионность, специфичность, предел обнаружения, предел количественного определения, линейность, диапазон применения. В то же время критерии приемлемости для валидационных характеристик не устанавливаются, их необходимо обосновывать самостоятельно, исходя из специфики аналитической задачи.

А. Гризодуб отметил, что очевидным путем решения проблемы метрологического обеспечения единства и качества результатов, получае­мых по методикам фармакопеи и спецификаций, является стандартизация процедуры валидации методик и процесса получения критериев приемлемости для валидационных характеристик. Процессы получения критериев и проведения валидации должны составлять взаимосогласованную систему, опирающуюся на единую научную базу. Такая база была разработана в ГП «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств» и успешно применена на предприятиях Украины и постсоветских стран. При этом были разработаны подходы, значение которых выходит далеко за пределы валидации методик и которые относятся к фундаментальным понятиям метрологического обеспечения контроля качества любой серийной продукции.

Основные понятия и подходы при разработке стандартизации процедуры валидации включают:

  • количественный анализ и контроль качества (различие);
  • подтверждающий и доказывающий подходы;
  • нормализованные координаты;
  • линейную статистическую модель;
  • принцип незначимости;
  • валидационные критерии (требования к максимальной допустимой неопределенности методики анализа, практическая незначимость систематической погрешности, практическая незначимость свободного члена);
  • прогноз неопределенности (использование максимально допустимых значений).

Докладчик подробно остановился на каждом из этих подходов, отметив, что на их основе была разработана теоретическая база для создания Национальной системы фармацевтических стандартных образцов (ФСО), метрологическая основа контроля качества лекарственных средств, фармакопейная программа профессионального тестирования (ППТ) лабораторий контроля качества лекарств.

Елена Безуглая, кандидат фармацевтических наук, заведующая лабораторией технологии и анализа лекарственных средств НТК ИМК, на примере проведенных исследований рассказала о комплексном подходе к фармацевтической разработке мягких лекарственных средств и суппозиториев. Она отметила, что важным этапом комплексного подхода является исследование свойств лекарственных веществ (кристаллическая структура, размер частиц, растворимость) и вспомогательных веществ (эмульгаторы, гелеобразователи, основы-носители). На этапе фармацевтической разработки необходимо оценить взаимодействие и совместимость лекарственных и вспомогательных веществ с помощью хроматографических методов.

Е. Безуглая подчеркнула, что дизайн фармацевтической разработки каждого лекарственного препарата индивидуален и зависит от типа заявки на регистрацию, фармацевтических и медико-биологических требований, а также от свойств лекарственных и вспомогательных веществ и их влияния на функциональные характеристики препарата. Поэтому важным этапом является установление возможной связи между физико-химическими характеристиками препарата и его биофармацевтическими свойствами. Как правило, в проявлении фармакологической активности препарата значимую роль играют дисперсное состояние лекарственного вещества (раствор, суспензия), размер частиц дисперсной фазы и тип основы-носителя. Для мягких лекарственных средств важны реологические свойства, которые зависят от температуры и режимов перемешивания, а также их осмотическая активность.

Докладчик отметила, что на этапе фармацевтической разработки большое внимание следует уделять разработке производственного процесса, его оценке и валидации, а также системе упаковки/укупорки и изучению микробиологических характеристик.

Николай Ляпунов, профессор, доктор фармацевтических наук, вниманию слушателей представил доклад, посвященный преодолению рисков для качества при фармацевтической разработке аэрозолей для ингаляций и спреев, отметив, что критические показатели качества создают особую опасность для появления рисков, именно поэтому необходимо проводить оценку и анализ рисков, а также осуществлять управление ими. Фармацевтическая разработка и стандартизация аэрозолей для ингаляций во многом основываются на классификации доз лекарственного вещества в дозированных препаратах для ингаляции (номинальная доза, отмеренная доза, доставляемая доза, доза мелкодисперсных частиц или респирабельная фракция). Функциональные характеристики аэро­золей для ингаляций включают однородность доставляемой дозы, дозу мелкодисперсных частиц (респирабельную фракцию), распределение частиц/капель по размерам, содержание лекарственного вещества в отмеренной и доставляе­мой дозе. На данные характеристики могут влиять физические и физико-химические свойства лекарственного вещества, а также свойства упаковки (упаковка сама по себе может составлять риски для качества лекарственного препарата).

При разработке аэрозолей для ингаляций необходимо применять инструментальные методы исследования (лазерная дифракция, жидкостная хроматография) и фармако-технологические тес­ты. При оценке физико-химических свойств действующих веществ следует изучить их растворимость в спирте, пропелленте и их смесях, поскольку от растворимости зависит стабильность суспензий и растворов. Действующее вещество, которое вводят в препарат в форме суспензии, должно быть микронизировано, чтобы его частицы попадали в легкие и оказывали терапевтическое действие.

Н. Ляпунов продемонстрировал результаты исследований по изучению растворимости сальбутамола сульфата, влияния размера его частиц на функциональные свойства препарата, а также влияния лекарственных и вспомогательных веществ на респирабельную фракцию.

Докладчик отметил, что высокий риск для качества аэрозолей для ингаляций может быть связан с первичными упаковочными материалами (баллоны, дозирующие клапаны, насадки-ингаляторы). Для каждого препарата в зависимости от его состава необходимо подбирать соответствующий дозирующий клапан, изготовленный из определенных материалов, которые будут совместимы с препаратом. В противном случае может возникнуть риск выделения в препарат примесей. При выборе насадки-ингалятора следует помнить, что угол и диаметр факела распыления существенно влияют на количество лекарственного вещества, осаждаемого на насадке-ингаляторе, и на среднюю величину доставляемой дозы. При разработке препаратов-гибридов правильный выбор насадки-ингалятора обеспечивает одинаковый профиль распределения лекарственного вещества на ступенях импактора Андерсена, эквивалентность in vitro в соответствии с требованиями ЕС и позволяет избежать дорогостоящих фармакокинетических и фармакологических исследований.

При фармацевтической разработке препаратов в форме спреев необходимо провести исследования относительно таких функциональных характеристик, как однородность доставляемой дозы и распределение частиц/капель по размерам. На указанные функциональные характеристики могут влиять физические и химические свойства лекарственного вещества и свойства упаковки. Для спреев необходимо провести исследования относительно экстрагируемых и выделяемых веществ, как и для аэрозолей для ингаляции, а также эффективности антимикробных консервантов. Докладчик подчеркнул, что принципиальное отличие в требованиях к функциональным характеристикам аэрозолей для ингаляции и спреев связано с распределением частиц по размерам. Так, в аэрозольной струе препаратов для ингаляции максимальный размер частиц не должен превышать 10 микрон для того, чтобы эти частицы попадали в легкие и оказывали терапевтическое действие. В то же время для спреев он должен быть больше 10 микрон, чтобы частицы осаждались в месте аппликации, не попадали в легкие, не вдыхались и не оказывали побочных эффектов.

Говоря об определении примесей элементов в лекарственных средствах в соответствии с руководством ICH Q3D «Guideline for Elemental Impurities», заместитель генерального директора НТК ИМК, кандидат химических наук, старший исследователь Константин Беликов отметил, что потенциальными источниками элементных примесей в препаратах могут быть вода, производственное оборудование, система «контейнер/укупорка», фармацевтическая субстанция, вспомогательные вещества. Согласно данному руководству элементные примеси разделяют на 3 класса в зависимости от оценки риска. При оценке риска необходимо идентифицировать известные и потенциальные источники элементных примесей, определить наличие конкретной примеси в лекарственном препарате, провести обзор и задокументировать процесс оценки риска.

Инструментальные методы контроля примесей должны обладать селективностью, высокой чувствительностью, минимальным матричным влиянием и производительностью. В настоящее время для определения примесей целесообразно использовать спектральные методы — ICP-AES и ICP-MS, каждый из которых имеет как свои достоинства, так и недостатки. Перспективным также считается микроволновое разложение проб.

В своем выступлении Дмитрий Леонтьев, доктор фармацевтических наук, заместитель директора по научной работе ГП «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств», подробно остановился на системе фармацевтических стандартных образцов (ФСО ГФУ), подчеркнув, что данная система отвечает современным требованиям и не имеет аналогов в мире. Теоретической базой аттестации ФСО ГФУ является концепция неопределенности результатов измерений, которая должна основываться на правилах стандартизации, принятых в фармацевтическом секторе, с учетом специ­фики аналитических задач в фармацевтическом анализе. Разработанная теоретическая база аттестации опирается на систематическое применение принципа незначимости и линейной статистической модели для оценки бюджета неопределенности. Принцип незначимости сформулирован для доверительных интервалов, а не для стандартных отклонений. Максимально допустимая неопределенность для стандартного образца должна быть незначимой по отношению к максимально допустимой не­определенности результатов анализа.

Докладчик отметил, что для контроля неопределенности аттестованного значения стандартного образца используется метод массового баланса (вычитание примесей из 100%) и альтернативный метод для подтверждения аттестованного значения. Использование разработанной тео­ретической базы позволило четко увязать требования к неопределенности методик анализа с допусками по спецификации. ФСО ГФУ отвечают всем основным потребностям современной фармации как в сфере контроля качества лекарственных средств, так и в сфере обеспечения качества результатов анализа.

Елена Дунай, кандидат фармацевтических наук, начальник департамента микробиологических исследований ООО «Научный центр разработок и внедрений», в своем выступ­лении уделила внимание особенностям проведения микробиологических исследований как этапу фармацевтической разработки лекарственных средств. В докладе были затронуты вопросы разработки состава (консерванты, вспомогательные вещества, содержание действующих веществ антимикробного действия), физико-химические и биологические свойства (антимикробная активность), разработки производственного процесса (процессы стерилизации/асептического наполнения), системы упаковка/укупорочное средство (целостность самой системы, предотвращение микробиологического загрязнения, микробиологическая чистота контейнеров и укупорочных средств). Докладчик подробно остановилась на характеристике каждого из вышеперечисленных пунктов, приведя результаты проведенных микробиологических исследований некоторых препаратов.

Марина Дмитриева, кандидат фармацевтических наук, ученый секретарь, руководитель сектора разработки и внедрения программ профессио­нального тестирования (ППТ) ГП «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств», озна­комила участников семинара с ППТ лабораторий контроля качества лекарственных средств, отметив, что профессиональное тестирование подразумевает оценивание функционирования лаборатории по заранее установленным критериям посредством межлабораторных сравнительных испытаний. Задачи фармакопейной ППТ, по ее мнению, — оценка способности отдельной лаборатории фарм­отрасли проводить анализ в соответствии с фармакопейными требованиями и делать объективные выводы о качестве лекарственных средств, оценка состояния выполнения метода фарманализа в отрасли, а также оценка состояния выполнения конкретного фармакопейного метода анализа в отрасли в целом, оценка пригодности критических параметров фармакопейных методов и методик и, как результат, способствование улучшению качества текстов ГФУ.

Концепция фармакопейной ППТ включает выбор метода тестирования, выбор и аттестацию тестовых образцов, оценку результатов тестирования, статистическую оценку качества выполнения выбранного фармакопейного метода в отрасли в целом. ППТ позволяет проводить внешний контроль качества результатов измерений лабораторий, поддерживая при этом обратную связь с Фармакопеей.

Ольга Чубрик, представитель компании TBD-Biodiscovery (Эстония), поделилась собственным опытом внедрения стандартов надлежащей производственной практики (GMP) на предприятии, рассказав о существующих возможностях сотрудничества с европейскими партнерами.

Во время семинара также были представлены доклады, посвященные исследованию особенностей кристаллического строения активных фармацевтических ингредиентов методами рентгеноструктурного анализа, фармакологическому и фармакокинетическому скринингу на этапе фармацевтической разработки лекарственных средств, а также современному аналитическому оборудованию. Участники мероприятия смогли ознакомиться с современным аналитическим и лабораторным оборудованием для контроля качества и разработки лекарственных препаратов.

Подводя итоги семинара, Н. Ляпунов отметил, что, несмотря на существующие проб­лемы и трудности, в Харькове есть команда-кластер специалистов и организаций, которые способны выполнить полный комплекс научных исследований, включая синтез, фармацевтическую разработку, стандартизацию, исследования и внедрение в производство лекарственных средств на уровне европейских и мировых стандартов. Он выразил надежду на то, что проведенный семинар станет первым шагом на пути укрепления сотрудничества между производством и наукой и поможет выработать новые пути их взаимодействия в современных условиях.

ФОКУС-ДИСКУССИЯ

О нынешней ситуации в сфере научной разработки и внедрения новых субстанций и лекарственных средств, их качества и дальнейших перспектив в Украине корреспонденту «Еженедельника АПТЕКА» любезно согласились рассказать более подробно участники семинара:

Александр Гризодуб:

— В Украине разработка новых субстанций — довольно редкое явление (такими разработками, в частности, занимаются в НТК ИМК), поскольку для того, чтобы разработать и внедрить новое лекарственное вещество и новый лекарственный препарат, содержащий это вещество, необходимы большие деньги. Если речь идет о лекарственных препаратах, содержащих известные субстанции, то разработки таких препаратов успешно ведутся в Украине, а качество этих препаратов часто превосходит таковое зарубежных препаратов-аналогов. Требования к качеству установлены в Государственной Фармакопее Украины, которая является страной — участницей Европейской Фармакопеи.

Украина также единственная страна не только на постсоветском пространстве, но и в Восточной Европе, которая имеет собственную Национальную систему фармацевтических стандартных образцов, без которых невозможно проведение анализа лекарственных средств. В этом отношении мы делаем все необходимое для поддержки как государственного, так и производственного контроля качества лекарственных средств, а также для того, чтобы государственные стандарты качества оте­чественных препаратов отвечали мировым стандартам. Это облегчает интеграцию украинских производителей в мировой рынок лекарственных средств

Николай Ляпунов:

— В НТК ИМК проводятся научные исследования, связанные с синтезом лекарственных веществ, рентгеноструктурным анализом, разработкой и валидацией методик анализа, включая официальный анализ лекарственных средств и посторонних примесей, в частности, примесей металлов, фармацевтической разработкой и стандартизацией готовых лекарственных средств в форме мазей, гелей, кремов, суппозиториев, аэрозолей для ингаляций, спреев, жидких лекарственных средств и т.д.

В институте для этого имеется современное аналитическое и технологическое оборудование, а работы ведутся на уровне современных стандартов.

Сегодня в Украине фармацевтическая наука переживает определенный кризис, связанный с тем, что научно-исследовательские институты и университеты остались государственными, а фармацевтические предприятия стали частными. Отсутствие должного государственного финансирования фармацевтической науки (например на приобретение приборов и оборудования), механизмов передачи выполненных за счет государственного финансирования научных разработок частным предприятиям и государственного заказа на лекарственные препараты, разработанные по государственным программам, становится тормозом для развития отечественной фармацевтической науки.

Поэтому важным источником финансирования научных учреждений могут быть договора с предприятиями. Однако чтобы в настоящее время научные исследования были востребованными, они должны соответствовать уровню современной фармацевтической промышленности и проводиться по международным стандартам.

Семинар «Химия для фармации» как раз и организован для того, чтобы представители заводов получили информацию об уровне и направлениях научных исследований харьковских ученых в области фармации, которые позволяют с ними сотрудничать.

Надеюсь, что семинар прошел с пользой для всех его участников. Мы все находимся в одном фармацевтическом секторе и должны приложить совместные усилия для его развития. При этом и ученым, и представителям промышленности не следует забывать, что уважение к науке является неотъемлемым правилом цивилизованного общества.

Марина Колесник,
фото автора

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи