АСПИРИН^® — как создается легенда

Весь АСПИРИН^®, который люди покупают в Европе, производится на заводе, расположенном в небольшом немецком городке Биттерфилде, в сотне километров от Лейпцига.

Кроме этого препарата, в Биттерфилде производят Aleve^® Alka-Seltzer и Talcid^®. За год завод суммарно выпускает 6 млрд таблеток для 51 страны Европы, Азии и Северной Америки.

«Никогда не меняй выигрывающую команду!» — такой спортивный принцип полностью применим и к препарату АСПИРИН^®. Маленькие белые таблетки уже более века занимают лидирующие позиции среди безрецептурных препаратов. Единственное, что модернизируется, — это упаковка, появляются новые лекарственные формы препарата.

Более 50 журналистов из 10 стран мира 19 июня 2008 г. съехались на ежегодный пресс-тур, организованный компанией «Bayer» для освещения последних новинок касательно препарата АСПИРИН^® и для ознакомления с процессом производства этого легендарного средства сегодня.

Автобусы с представителями СМИ выехали из Лейпцига в направлении Биттерфилда, и через немногим более часа скольжения по отличным немецким дорогам остановились у здания, над которым высилась эмблема «Bayer».

Первая часть программы посещения завода была посвящена теоретическим вопросам — с докладами выступили известные во всем мире профессора, которые своими работами внесли существенный вклад в изучение препарата АСПИРИН^®.

УДИВИТЕЛЬНАЯ ИСТОРИЯ, УНИКАЛЬНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Профессор фармакологии и клинической фармакологии, д-р Карстен Шрер (Karsten Schror) представил доклад «Фармакология АСПИРИНА», в котором также коснулся истории появления этого удивительного препарата.

На пути к разработке препарата АСПИРИН^® было несколько ключевых этапов.

Впервые со свойствами салицилатов люди познакомились в глубокой древности. Еще 2500–3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, естественного источника салицилатов, как жаропонижающего и обезболивающего средства. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках.

В таком виде его применяли вплоть до середины XIX в., когда развитие химии позволило начать серьезные исследования состава лекарственных средств из растительного сырья.

Однако еще более полувека понадобилось для того, чтобы получить АСПИРИН^®. Феликс Хоффман, работавший на предприятии «Bayer», в 1897 г. разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты — ацетилсалициловой кислоты, которая обладала необходимыми терапевтическими свойствами и хорошо переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата АСПИРИН^®.

Отец Ф. Хоффмана страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, в то время популярный препарат салициловой кислоты, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество — салициловую кислоту.

10 августа 1897 г. Ф. Хоффман стал первым химиком на земном шаре, которому удалось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в абсолютно химически чистой и стабильной форме. Как было установлено Ф. Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности.

6 марта 1899 г., день патентования нового лекарственного средства в Кайзеровском патентном ведомстве, стал днем рождения препарата АСПИРИН^®. В основе торгового наименования лежит латинское название растения — таволги (Spiraea), из которой получали салицилаты для производства препарата.

Хотя АСПИРИН^® появился более ста лет назад, объяснение механизма его фармакологического действия появилось относительно недавно.

В 1971 г. профессор Джон Вейн опубликовал исследования механизма действия ацетилсалициловой кислоты, но до сих пор не удалось поставить точку в этом вопросе.

Сегодня достоверно известно, что ацетилсалициловая кислота модулирует синтез простагландинов путем ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и в меньшей степени ЦОГ-2. При этом отмечают несколько эффектов: кроме синтеза простагландинов, угнетается синтез тромбоксанов, особенно тромбоксана А2, который повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию, и простациклинов, обладающих антиадгезивными и антиагрегантными свойствами.

В результате такого блокирования проявляются четыре эффекта препарата АСПИРИН^®: жаропонижающий, анальгезирующий, противовоспалительный и антитромботический.

Интересно, что проявление этих эффектов является дозозависимым: в низких дозах более выражено антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты за счет преимущественного подавления синтеза тромбооксигеназы, с повышением дозы проявляются анальгезирующий и противовоспалительный эффекты за счет подавления синтеза простагландинов и интерлейкинов.

Клиническая эффективность аспирина как жаропонижающего и анальгезирующего средства хорошо известна. Однако и в этих вопросах постоянно появляются новые открытия.

Так, обезболивающий эффект препарата АСПИРИН^® развивается через 10–30 мин, а противовоспалительный — через 2–12 ч. Это свидетельствует о центральном компоненте обезболивающего действия (как у наркотических анальгетиков), который не связан с устранением воспалительной реакции.

Новые перспективы открываются в использовании этого лекарственного средства как анальгетика при хронической боли и мигрени.

При продолжительной болевой стимуляции нормальные чувствительные нейроны становятся гипервозбудимыми, в них появляются участки анормальной активности. Такая активность приводит к образованию в нервных окончаниях алгогенных веществ: серотонина, простациклинов, лейкотриенов, цитокинов, брадикининов. Все эти биологически активные вещества значительно усиливают и поддерживают периферическую болевую стимуляцию. Такой патологический процесс называется нейрогенным воспалением. Болевые ощущения могут возникать даже при незначительном раздражении тканей во всех висцеральных органах (аллодиния), что характерно для больных с хроническими дегенеративными заболеваниями костно-мышечной системы, синдромом раздраженного толстого кишечника др.

АСПИРИН^® действует на первые два звена хронической боли — ослабляет периферическую ноцицепцию и связанную с ней периферическую сенситизацию нервной системы. Поэтому препарат показан для терапии патологической боли, а также снижает вероятность возникновения такого состояния по причине несвоевременного и неадекватного купирования хронического болевого синдрома

При мигрени АСПИРИН^® — эффективное, безопасное и доступное средство, он может служить препаратом, с которого следует начинать купировать приступ.

Известно, что АСПИРИН^® эффективно уменьшает повышенную температуру тела, например, при острой респираторной инфекции. Это действие проявляется при дозировке в 0,5–1 г. Жаропонижающие и анальгезирующие свойства роднят АСПИРИН^® с представителями его фармакологической группы — нестероидными противовоспалительными препаратами. Однако наличие в молекуле этого лекарственного средства ацетильной группы обусловливает и другие фармакологические свойства. Самое важное из них — способность проявлять антитромботический эффект.

АСПИРИН^® позволяет воздействовать на один из ключевых моментов в тромботических осложнениях сердечно-сосудистых заболеваний — агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Однако есть данные, что у небольшого процента пациентов существует резистентность к препарату АСПИРИН^® — у них он не оказывает антитромботического действия. Не все исследователи склонны рассматривать эту ситуацию как резистентность, есть обоснованное мнение, что это связано с нарушением приема препарата в результате низкого комплаенса у некоторых пациентов.

Как бы то ни было, оставлять такие доводы на уровне домыслов — значит не соблюдать принципов доказательной медицины. Для того, чтобы получить данные, в Европе запускается исследование ARREST, которое позволит досконально изучить эту проблему.

ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ В ПРОФИЛАКТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Профессор Гаральд Дариус (Harald Darius), Германия, представил доклад о применении препарата АСПИРИН^® в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Лидирующее положение в общей структуре заболеваемости и смертности во всем мире уже несколько десятилетий занимают сердечно-сосудистые заболевания. По данным ВОЗ, продолжительность жизни людей в развитых странах на 50% определяется наличием заболеваний органов кровообращения, поэтому вопрос их профилактики является одним из важнейших в современной медицине.

АСПИРИН^® уже на протяжении многих лет продолжает оставаться золотым стандартом профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных групп повышенного риска. Ключевую роль в их развитии играет тромбоз. Это определяет универсальность действия препарата АСПИРИН^®, отличающего его от других профилактических лекарственных средств — статинов или ингибиторов АПФ, которые назначают для контроля определенных симптомов. Антитромботическая терапия оказала серьезное воздействие на здоровье миллионов людей во всем мире, которые принимают средства этой группы для снижения риска развития или вторичной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

В зависимости от клинической картины исследования показывают снижение риска сосудистых катастроф при применении препарата АСПИРИН^® от 15% (сосудистая смертность) до 28% (нелетальный инфаркт миокарда).

По данным нескольких исследований также было выявлено существенное снижение риска при применении ацетилсалициловой кислоты для первичной профилактики. Результаты исследования Women’s Health Study позволили несколько по-новому оценить возможности первичной профилактики сосудистых событий с помощью препарата АСПИРИН^®. В исследовании участвовали около 40 тыс. здоровых женщин в возрасте старше 45 лет, которым назначали АСПИРИН^® в дозе 100 мг через день или плацебо на протяжении 10 лет наблюдения. У принимавших АСПИРИН^® отмечено статистически недостоверное снижение риска сердечно-сосудистых событий (нелетальный инфаркт миокарда и инсульт, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин). В то же время важно указать, что назначение препарата привело к снижению риска развития первичного инсульта на 17%, а транзиторных ишемических атак — на 22%.

Учитывая то, что большинство участниц исследования были достаточно молодого возраста с низким риском развития инфаркта миокарда, можно предполагать, что при участии в исследовании большего количества женщин старшего возраста были бы получены еще более значительные результаты.

Таким образом, первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью препарата АСПИРИН^® показана лицам с высокой степенью риска развития такой патологии. До сих пор не определено, оправдан ли прием этого средства для профилактики сердечно-сосудистой патологии у людей, входящих в группу умеренного риска.

Новое исследование ARRIVE должно дать ответ на этот вопрос. Это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов группы умеренного сердечно-сосудистого риска, у которых отмечен 10% риск развития сердечно-сосудистой патологии в течение 10 лет. Участники получают 100 мг ацетилсалициловой кислоты ежедневно (АСПИРИН^® КАРДИО).

В общей сложности 12 000 человек в клинических центрах Германии, Великобритании, Италии, Испании и США будут принимать участие в ARRIVE. Исследование будет длиться в течение 3–5 лет до получения результата, который будет интересен не только клиницистам, но фактически всем взрослым людям, так как сегодня в группу риска входит большое количество пациентов.

ПРОСТУДА? АСПИРИН^®!

Профессор Рональд Эклс (Ronald Eccles) из Центра простудных заболеваний (Common Cold Centre) при Кардиффском университете, Великобритания, озвучил доклад о применении препарата АСПИРИН^® при простудных заболеваниях.

С мировым населением более 6 млрд человек мы можем ожидать по крайней мере 12 млрд случаев простудных заболеваний ежегодно! Вирусы, которые вызывают эти заболевания, являются удивительно маленькими — на монете в 1 евро в один слой поместится достаточное количество вирусов, чтобы заразить острой респираторной вирусной инфекцией каждую женщину, мужчину и ребенка на Земле! Однако столь маленькие вирусы приносят большие неприятности.

Эту патологию сопровождают неприятные симптомы, приводящие к утрате трудоспособности, — головная и мышечная боль, слезотечение и ринорея, чувство общей слабости.

И одним из характерных, неприятных и угрожающих здоровью, а иногда и жизни человека, симптомов является лихорадка. У взрослых прямым показанием для купирования лихорадки является повышение температуры тела выше 39 °С, а у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией — выше 38 °С. АСПИРИН^® является проверенным средством для снижения температуры тела при лихорадке.

Кроме гипертермии, большинство простудных заболеваний сопровождаются другими неприятными симптомами — болью в горле, заложенностью носа, ринореей и слезотечением, мышечной болью. В этой ситуации кстати окажутся противовоспалительные и анальгезирующие свойства препарата АСПИРИН^®. Его эффективность при таких симптомах уже давно была отмечена пациентами и врачами в процессе применения при простудных заболеваниях. Однако недавно были получены данные клинического исследования, подтверждающие положительный эффект ацетилсалициловой кислоты. Центр по изучению простудных заболеваний при Кардиффском университете провел рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 272 пациентов, в котором было показано, что прием препарата АСПИРИН^® устраняет боль в горле, вызванную простудой, до 6 ч, значительно уменьшает выраженность головной и мышечной боли. При этом у пациентов не отмечали серьезных побочных реакций.

Для оптимального контроля симптомов простуды используются комбинированные формы препарата, где АСПИРИН^® объединен с другими лекарственными средствами с целью комплексного воздействия на организм больного.

Так, АСПИРИН^® С — представляет собой комбинированный препарат ацетилсалициловой кислоты и витамина С (аскорбиновая кислота). Это средство выпускается в форме шипучих таблеток, которые быстро растворяются при комнатной температуре, что делает препарат удобным в применении для пациентов с таким симптомом простуды, как боль в горле, когда попытка проглотить таблетку или выпить горячий напиток вызывает неприятные ощущения. Водный раствор быстро всасывается и позволяет добиться быстрого наступления эффекта.

Вторым комбинированным препаратом является АСПИРИН^® КОМПЛЕКС, содержащий, помимо ацетилсалициловой кислоты, компоненты, способные уменьшить выраженность симптомов простуды. Симпатомиметик фенилэфрина битартрат при взаимодействии с a-адренорецепторами вызывает сужение артериол слизистой оболочки носа, способствуя уменьшению отека верхних дыхательных путей и придаточных пазух носа, ринореи, слезотечения, облегчению носового дыхания. Хлорфенамина малеат является ингибитором Н₁-гистаминовых рецепторов, оказывает противоаллергическое действие, снижает проницаемость сосудов слизистой оболочки верхних отделов дыхательных путей, устраняет зуд в глазах и носу, уменьшает чихание и слезотечение.

Хорошо известен факт, что простуду нежелательно переносить на ногах, это может привести к тяжелым последствиям, лучше несколько дней провести со снижением активности. Но важно то, что уже более века АСПИРИН^® позволяет людям не страдать от симптомов простуды, переносить это заболевание с минимальным ухудшением качества жизни.

ПРОИЗВОДСТВО ПРЕПАРАТА АСПИРИН^®: СОВЕРШЕНСТВО ТЕХНОЛОГИЙ — СОВЕРШЕННЫЙ РЕЗУЛЬТАТ

Следует признаться, что хотя возможность услышать вживую доклады известных во всем мире светил медицины была очень приятна, но практически все журналисты ждали главного — экскурсии на завод, где АСПИРИН^® производят для реализации на территории всей Европы и части Азии.

Перед тем, как допустить в цех, всем гостям предложили переодеться в стерильные костюмы, бахилы и шапочки, руки обработали дезинфицирующим раствором. Для журналистов немедицинских изданий, которые никогда не бывали на производстве лекарственных средств, такие меры предосторожности могли показаться излишними, однако уже через несколько минут им предстояло убедиться, что это не так. Но не будем забегать вперед.

Хочется остановиться на одном моменте, который, может, и не имеет существенного значения для конечных потребителей препарата АСПИРИН^®, однако оставил весьма позитивные впечатления. Биттерфилд, который принадлежал к Восточной Германии, в социалистические времена был типичным промышленным округом, что, безусловно, сказалось на экологической ситуации. Однако в 1990-х годах огромные средства были потрачены на то, чтобы восстановить экологию края, и даже была поставлена сверхзадача сделать ее лучше, чем в довоенные времена. Педантичные немцы с задачей справились — проезжая по окрестностям городка, создается впечатление курортной зоны, ведь природа здесь действительно прекрасна.

Производственные предприятия, расположенные в Биттерфилде, строго соответствуют установленным требованиям. Завод по выпуску препарата АСПИРИН^® не был переведен в страну третьего мира, технологически он является примером самого современного предприятия, в том числе в контексте охраны окружающей среды.

Первое, что производит впечатление в цеху — абсолютная чистота, которая рождает ассоциацию с операционной. Причем это ощущение не покидает ни в одном из помещений завода — даже комнаты для отдыха персонала находятся в таком же безупречном виде.

Второе — это снующие во всех направлениях электрические погрузчики, в народе называемые «кары», служащие для перевозки многотонных грузов, движением которых управляет компьютер. Вообще завод по производству препарата АСПИРИН^®, как и подобает современному предприятию, является высоко автоматизированным, за время экскурсии нам встретилось небольшое количество персонала, которому отведены в основном контролирующие функции.

Экскурсия началась с верхнего этажа цеха, куда поступают все ингредиенты, которые впоследствии станут таблетками с гордой надписью «BAYER».

Когда едешь по Германии, в глаза бросается огромное количество ветряных электростанций, которые машут своими лопастями для того, чтобы энергию ветра превращать в электричество. На заводе по производству препарата АСПИРИН^® используют другую природную силу — гравитацию. Именно поэтому ингредиенты начинают свой путь превращения в таблетки на верхнем этаже, постепенно под силой тяжести спускаясь вниз, проходя технологический цикл.

Нужная пропорция компонентов в количестве нескольких тонн смешивается и поступает на более низкий этаж в уникальные устройства — огромные шейкеры, каждый из которых способен смешивать до 12 т компонентов сразу. Это два самых больших в мире миксера, внутренний объем каждого составляет 21 м³. Такой миксер вращается легко, как игрушка, и только его размер в 3 человеческих роста выдает небывалые масштабы устройства.

Тщательно смешанная субстанция спускается на еще более низкий уровень, где ее ждет пресс, который превратит ее в таблетки, и упаковочная линия, где таблетки будут помещены в характерную зеленую упаковку, известную во всем мире. Автоматика строго отсекает брак, и можно увидеть, как отбрасываются в сторону упаковки, масса которых отклоняется от положенной, — это сделано для того, чтобы потребитель никогда не получил упаковку с недостающим блистером или без инструкции.

Вечером журналисты из разных стран встретились за бокалом отличного немецкого пива, и еще долго обсуждали свои впечатления от экскурсии. На следующий день всем предстояло возвращаться домой… Из какой бы части мира не прилетели журналисты на пресс-тур компании «Bayer», увидев воочию, как создается АСПИРИН^®, они укрепили заслуженное уважение к данному препарату и приобрели уверенность в его безупречном качестве. n

Олег Терновенко,
фото автора и предоставленные компанией «Bayer»