Что несет биотехнологический бум фармации? (часть 2)

В одном из предыдущих номеров (см. «Еженедельник Аптека» № 46 (667) от 24 ноября 2008 г.) мы обещали продолжить тему о новых открытиях в биологии и генетике, которые непосредственно касаются или в дальнейшем могут оказать свое влияние на фармацию. В этот раз речь пойдет о персонализованной медицине, препаратах, предназначенных для определенной расы, препаратах от малярии и СПИДа, растущих на дрожжах, и препаратах на основе микро-РНК, избавляющих от генетических заболеваний.

Почти экстемпоральные биотехнологические препараты

Все чаще и чаще мы слышим о персонализованной медицине. Уникальность каждого человека определяется особым уникальным сочетанием его генов. И все большее внимание к персонализованной медицине обусловлено возможностью более точной диагностики и разработки наиболее оптимальных методов профилактики и лечения, основанных на данных об индивидуальных генетических особенностях каждого конкретного человека.

Некоторые ученые полагают, что этот новый подход, направленный на лечение конкретного больного, а не болезни, должен совершить переворот в здравоохранении и повысить его безопасность, рентабельность и, что наиболее важно, его профилактическую и клиническую эффективность. В связи с этим появились такие новые понятия, как фармакогеномика (использование содержащейся в геноме информации, общей для всех людей и необходимой для разработки лекарственных средств) и фармакогенетика (раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов). Так, примером фармакогенетического препарата является трастузумаб, разработанный компанией «Genentech», который, пожалуй, больше известен читателям «Еженедельника АПТЕКА» под торговым названием Herceptin/Герцептин, применяющийся для лечения HER2-позитивного рака молочной железы.

Что несет биотехнологический бум фармации 

Учеными компании «Genentech», разработавшими этот препарат, было установлено, что у женщин с раком молочной железы происходит амплификация (то есть активация) протоонкогена – носителя наследственной информации, обладающего потенциалом к формированию рака. В результате такой амплификации в организме больной женщины имеется значительно больше копий этого гена, чем необходимо. В свою очередь, излишнее количество протоонкогена приводит к формированию слишком большого числа особого типа рецепторов, располагающихся на поверхности клеток, называемых эпидермальным рецептором фактора роста 2-го типа (Human Epidermal growth factor Receptor 2 – HER2). Гиперэкспрессия этих рецепторов на поверхности клеток нарушает нормальный цикл их жизнедеятельности и вынуждает клетки непрерывно и бесконтрольно делиться; последнее является основной чертой злокачественных опухолей, причем, чем более выражен этот процесс, тем меньше шансов у больного на успешное лечение.

В результате исследований было установлено, что примерно у 30% женщин с раком молочной железы отмечают гиперэкспрессию HER2. Трастузумаб, являющийся моноклональным антителом к рецепторам HER2, способен отыскать эти рецепторы на клетках и заблокировать их, после чего дальнейший рост раковой клетки прекращается, а в ряде случаев отмечают уменьшение опухоли (Olayioye M.A., 2001; Fletcherc J.S., Linetteb G.P., Stecb J. et al., 2003; Ross J.S., Fletcher J.A., Linette G.P. et al., 2003).

Однако, кроме самого трастузумаба, был также разработан и способ диагностики повышенного биосинтеза HER2 с помощью специального теста. Этот тест помогает узнать, будет ли эффективно или нет лечение трастузумабом.

Существуют и другие диагностические тесты, позволяющие выявлять уровень восприимчивости пациентов к таким препаратам, как, например, Iressa (гефитиниб, «AstraZenca»), Tarceva/Тарцева (эрлотиниб, «Roche»/«Genentech»), Gleevec/Glivec/Гливек (иматиниба мезилат, «Novartis») и Campath/Мабкампат (алемтузумаб, «Genzyme»/«Bayer»), а также амитриптилин, Anafranil/Анафранил (кломипрамин, «Novartis»), Norpramin/Петилил (дезипрамин, «AWD»), Tofranil/Мелипрамин (имипрамин, «Egis»), Paxil/Паксил (пароксетин, «GlaxoSmithKlinе») и др.

Так, например, будут ли «работать» несколько последних антидепрессантов, а также ряд химиотерапевтических и кардиоваскулярных средств, можно узнать при помощи теста CYP450 Genotyping Test, который был разработан компаниями «Roche Molecular Systems Inc.» и «Affymetrix Inc.» и одобрен Управлением по контрою за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) 23 декабря 2004 г. (www.fda.gov; de Leon J., Susce M.T., Murray-Carmichael E., 2006).

CYP450 Genotyping Test анализирует ряд генов (CYP 2D6, CYP 2C19 и CYP 2C9), кодирующих белки семейства цитохрома Р450, с помощью которых в нашем организме синтезируются некоторые ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Различные сочетания этих генов обусловливают разную скорость метаболизма определенных препаратов в печени пациента, а в некоторых случаях делают такой метаболизм невозможным. Благодаря этому тесту можно спрогнозировать, какой из препаратов будет наиболее рационально применять с учетом метаболизма конкретного пациента. Не менее важно и то, что благодаря данным этого теста можно свести к минимуму риск развития серьезных побочных эффектов.

Однако интерес ученых на создании персонализованных лекарственных средств не закончился – они перешли к созданию препаратов для определенной расы и этноса. Самый первый препарат, предназначенный для лечения сердечной недостаточности у чернокожих BiDil (гидралазин + изосорбида динитрат, «NitroMed Inc.»), был зарегистрирован FDA 23 июня 2005 г.

Изначально в ходе 2 клинических исследований этого комбинированного препарата с участием разнородной популяции пациентов каких-то особых выгод BiDil по сравнению с плацебо отмечено не было. Однако в исследовании A-HeFT (African-American Heart Failure Trial), в котором участвовали 1050 чернокожих пациентов с сердечной недостаточностью, препарат достигал многообещающих показателей – по сравнению с плацебо BiDil на 43% снижал смертность и на 39% — вероятность госпитализации (www.fda.gov). «Сегодняшнее одобрение препарата для лечения тяжелой сердечной недостаточности у чернокожего населения является ярким примером того, как терапия может принести пользу некоторым больным, даже если она не помогает всем пациентам», – отметил тогда д-р Роберт Темпл (Robert Temple), ассоциированный директор FDA по медицинской политике (FDA Associate Director of Medical Policy) (www.fda.gov).

В качестве обратных примеров, когда препараты оказываются более эффективными у людей европеоидной расы, стоит привести, пожалуй, такие как Cozaar/Козаар (лозартан калия, «Merck Sharp&Dohme»), изучавшийся в ходе исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) (www.cbio.ru; www.merckfrosst.com; Sosin M.D., Bhatia G.S., Davis R.C. et al., 2004).

Однако следует заметить, что далеко не все разделяют восторг, связанный с возможностями персонализованной медицины. Так, согласно результатам исследования, проведенного учеными из университетов Ланкастера и Кардиффа (universities of Lancaster and Cardiff), Великобритания, Брайаном Вейном (Brian Wynne) и Элизой Пьери (Elisa Pieri), многие испытывают тревогу по поводу растущего и даже обременительного уровня ответственности, связанного с появлением у людей возможности выявить у них предрасположенность к заболеваниям или ранние симптомы того или иного состояния, а также с проведением необходимого для этого генетического тестирования. Они также полагают, что это может привести к стигматизации или отнесению некоторых членов общества в разряд неполноценных. Кроме того, многие обеспокоены тем, что это может ограничить доступ к страхованию, кредитованию, медицинскому обслуживанию и, вероятно, может даже повлиять затем на возможность трудоустройства (www.sciencedaily.com;www.cbio.ru).

Растут как на дрожжах…

Джей Кислинг (Jay Keasling), профессор химии и биоинженерии Калифорнийского университета (University of California) в Беркли, пионер синтетической биологии, работает в области генной инженерии живых организмов, таких как пивные дрожжи и кишечная палочка. Сейчас его работа сосредоточена на том, чтобы с помощью своих знаний воспроизвести противомалярийный препарат артемизинин (artemisinin), а также препарат простратин (prostratin).

Первый из них – артемизинин – является средством, применяемым для лечения малярии, вызванной штаммами falciparum malaria, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам. По своей химической структуре он представляет собой сесквитерпеновый лактон, выделяемый из полыни однолетней (Artemisia annua), которая использовалась в китайской медицине на протяжении более чем тысячи лет для лечения многих болезней, в том числе кожных заболеваний и малярии.

Поскольку выделенный из полыни артемизинин сам по себе обладает невысокой биодоступностью, что ограничивает его эффективность, были разработаны его полусинтетические аналоги – артеметер (artemether) и артезунат (artesunate). Однако их действие не является длительным, и эффективность значительно снижается через 1–2 ч. Для того чтобы преодолеть этот недостаток, используется комплекс производных артемизинина с люмефантрином, благодаря чему эффект продолжается от 3 до 6 дней. Такая терапия была названа артемизинин-комбинированной терапией (далее — АКТ; одним из таких препаратов является Coartem® компании «Novartis», маркетирующийся в более чем 80 странах мира). Результаты клинических испытаний свидетельствуют, что АКТ имеет более чем 90% эффективность у больных малярией. ВОЗ рекомендовала комплексный препарат Coartem® к применению во всех странах, где существует проблема этого заболевания. По состоянию на октябрь 2005 г. 53 страны (35 из которых расположены в Африке) официально приняли АКТ в качестве терапии малярии первой линии, однако многие из них пока что не используют ее широко. Только с января 2004 г. АКТ приняли тридцать стран, что резко повысило спрос на соответствующие лекарства (ВОЗ, 2005).

Однако у такой терапии существует и явный недостаток – это высокая стоимость лечения, 2 дол. США за курс, что для стран третьего мира, где широко распространена малярия и где люди могут заражаться несколько раз в год, весьма существенно. Таким странам необходимы не просто эффективные, но и более доступные препараты. Именно поэтому перед учеными стал вопрос об альтернативных путях получения противомалярийных препаратов на основе артемизинина.

Дж. Кислинг предложил новый способ получения такого препарата при помощи генно-модифицированных дрожжевых грибов-сахаромицетов Saccharomyces cerevisiae. В природе пивные дрожжи разлагают сахар на воду и углекислый газ, однако, введя им новые 12 генов, ученый? изменил их метаболизм, благодаря чему стало возможным в несколько сот раз увеличить выход артемизининовой кислоты, из которой методом органического синтеза затем уже несложно получить сам артемизинин и его производные. По утверждению ученого, стоимость курса лечения полученного таким образом препарата будет обходиться примерно в 25 центов. Для создания биореактора, с помощью которого можно было бы синтезировать артемизининовую кислоту, ученым от Фонда Билла и Мелинды Гейтс (Bill and Melinda Gates Foundation) было получено 42,5 млн дол.

Вторым перспективным препаратом, для которого также разрабатывается метод синтетической биологии, является простратин, выделяемый из коры дерева намала (namala; Homalanthus nutans, сем. Euphorbiaceae), растущего в Самоа. Противовирусная активность простратина была открыта благодаря этноботанику Полу Алану Коксу (Paul Alan Cox), изучавшему традиционные знания целителей Самоа, а также команде ученых из Национального института рака США (National Cancer Institute – NCI). Было замечено, что самоанские целители используют настой коры дерева намала для лечения гепатита; впоследствии учеными из NCI было выяснено, что в коре этого дерева содержится простратин, который за счет активирования фермента С-протеинкиназы эффективен также и против ВИЧ. Простратин активизирует прячущиеся в клетках CD4+ Т-лимфоцитов «спящие» вирусы ВИЧ, как бы выбивая их из инфицированной клетки, в которой они могут прятаться от воздействия антиретровирусных препаратов неопределенно большое количество времени (Gulakowski R.J., McMahon J.B., Buckheit R.W. et al., 1997; Kulkosky J., Culnan D.M., Roman J. et al., 2001; Biancotto A., Grivel J.C., Gondois-Rey F. et al., 2004; Demonte’ D., Quivy V., Colette Y. et al., 2004; Hezareh M., 2005). Именно свойство ВИЧ притаиться в клетке пока что не позволяло антиретровирусной терапии быть до конца и на 100% эффективной, чтобы полностью справиться с вирусом.

Однако тут возникла дилемма: нужно или вырубить огромное количество тропических лесов для того, чтобы можно было организовать производство простратина на промышленной основе, или же разработать альтернативный метод получения этого препарата. Именно поэтому Дж. Кислингом и была предпринята попытка разработать метод по изолированию группы генов, ответственных за биосинтез простратина.

Однако простратин примечателен не только тем, что призван помочь ВИЧ-инфицированным и сберечь тропические леса от вырубки. Это один из немногих биологических препаратов, который принесет доход коренному населению Самоа, поскольку между правительством Самоа и «AIDS Research Alliance» было заключено соглашение о защите интеллектуальных прав на препарат, согласно которому жители государства будут получать 20% прибыли от его продаж (Cox P.A., 2001). Похожий договор заключен самоанцами также и с Калифорнийским университетом в Беркли (Lynn Yarris, 2004; www.paclii.org; newscenter.lbl.gov).

Генетика и профилактическая медицина

Однако не все ученые верят в успех предсказательной медицины и персонализованных лекарственных средств.

Генетические исследования на данное время являются важнейшими в области профилактической медицины, считает, например, Джон Крейг Вентер (John Craig Venter), основатель института, названного его именем (John Craig Venter Institute), аффилированного с Институтом генетических исследований (The Institute for Genomic Research). Данная тема является одной из главных в работе ученых-генетиков, однако пока что их исследования не дают однозначных ответов на вопросы, касающиеся генома человека, отмечает Дж. Вентер. Так, например, принимая препараты для профилактики какого-либо заболевания, у человека все же нет 100% гарантии, что он полностью избежит риска его развития. И несмотря на то что сейчас много говорят о персонализованных лекарственных средствах, разработанных для каждого человека в отдельности, ученый сомневается в том, что когда-либо будет возможно создавать препараты для каждого в отдельности.Однако с целью профилактики заболеваний знания в области секвенирования генов и статистические данные об их профилактическом влиянии на развитие той или иной патологии могут оказаться очень полезными, считает он.

Внимание другого ученого, профессора Филиппа Шарпа (Phillip Sharp) из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology), в настоящее время сфокусировано на РНК-интерференции, которая открывает двери перед новой разновидностью терапии.

Лекарственные средства в основном взаимодействуют с белками альбуминами, которые потом воздействуют на геном. Но с помощью РНК-интерференции можно будет воздействовать непосредственно на сам геном.

Вполне вероятно, что таким образом возможно будет достичь получения такого нового класса лекарственных средств, которые будут прямо воздействовать на сбои в генетической программе и станут использоваться для лечения практически любых заболеваний. Однако для того чтобы теория стала явью, необходимо доставить эти малые молекулы, названные микро-РНК, непосредственно внутрь человеческой клетки. Если ученому удастся получить такие микро-РНК, которые будут обладать выраженным фармакологическим эффектом и будут лишены серьезных побочных эффектов, удастся «обезвредить» гены, вызывающие заболевания и, таким образом, получить терапевтический эффект.

Куда нас приведет знание генетики?

Д-р Лерой Худ (Leroy Hood), президент Института системной биологии (Institute for Systems Biology) в Сиэтле, который в 1983 г. совместно с биохимиком Марвином Карутерсом (Marvin H. Caruthers) из Университета Колорадо (University of Colorado) разработал первый прибор для автоматического секвенирования – ДНК-синтезатор, 6 лет назад писал: «Изменение парадигмы в медицине будет <…> радикальным. В последующие 10–15 лет нам предстоит наблюдать отход от существующей сейчас модели реагирования, когда вы приходите, когда уже заболели, и врач пытается вас вылечить, – к предсказательной, превентивной и полностью персонализованной форме» (Hood L., 2002).

Так, например, если вы женщина, у которой имеется единственный дефектный ген Х, ответственный за рак молочной железы, то у вас существует 70% вероятность заболеть до того момента, как вам исполнится 60 лет. Почему только 70%? Возможно, в некоторых случаях для активации дефектных генов требуется наличие каких-то других условий, воздействий извне. Впрочем, другое, более вероятное объяснение заключается в том, что единичного дефектного гена недостаточно для того, чтобы вызвать болезнь, – для этого совместно должны действовать несколько дефектных генов. И здесь очень важным моментом, считает Л. Худ, является то, что в течение 10–15 ближайших лет ученым удастся идентифицировать сотни генов, которые отвечают за предрасположенность человека к практически всем распространенным или возникающим с возрастом болезням, таким как рак, сердечно-сосудистые заболевания или заболевания, связанные с нарушением обмена веществ. Будет возможно, взяв анализ крови, определить вероятность наличия дефектных генов и на основании этого написать вероятную «историю здоровья» (по выражению Л. Худа), в которой можно будет указать ту или иную степень вероятности развития у каждого человека определенного заболевания. Врачи смогут изучить наши гены в контексте тех биологических систем, в пределах которых они работают, и научиться обходить те ограничения, которые они налагают.

Переход к предсказательной, превентивной и персонализованной медицине будущего может привести не только к использованию специально разработанных лекарственных средств, генной инженерии и применению эмбриональных стволовых клеток, но и потребовать изменений морально-этических ценностей общества. Если такой переворот в медицине действительно произойдет, то мы будем жить в совершенно ином мире, где жизнь человека станет на 10–30 лет дольше; он получит огромные возможности, но также столкнется с заманчивыми и сложными этическими, социальными и правовыми проблемами. Кто, к примеру, получит право изучать предсказательные «истории здоровья»? Позволим ли мы религиозной доктрине заблокировать нашу способность исследовать огромный потенциал, заключающийся в эмбриональных стволовых клетках, и таким образом снять ярмо болезней с десятков миллионов людей? Эти вопросы указывают на то, что ученые обязаны быть в курсе всех последних разработок науки и техники, чтобы иметь возможность использовать предоставляемые ими возможности для совершенствования человечества и в то же время внимательно и разумно урегулировать те сложные проблемы, которые при этом возникают.

Валерий Юдин по материалам
«NewsWeek», www.bio-itworld.com;
jama.ama-assn.org; www.project-syndicate.org;
www.genome.gov; www.1000genomes.org;
uwnews.org; www.theecologist.org; www.cbio.ru

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті