ВОЗ: семинар по преквалификации для производителей противотуберкулезных лекарственных средств

11–12 апреля 2011 г. в Харькове состоялся совместный семинар-тренинг по преквалификации ВОЗ для украинских производителей противотуберкулезных препаратов второго ряда. Организаторами мероприятия выступили ВОЗ, Фармакопейная Конвенция США (USP), Программа «Продвижение качества лекарственных средств» (далее — Программа PQM) и Глобальная служба обеспечения противотуберкулезными препаратами (GDF) совместно с Государственной службой Украины по лекарственным средствам (далее — Гослекслужба), Национальным фармацевтическим университетом Украины (НФаУ) и ГП «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств». Мероприятие проводилось при финансовой поддержке Агентства США по международному развитию (USAID).

Разумеется, на семинаре присутствовали и представители ведущих фармацевтических предприя­тий Украи­ны, которые являются действую­щими или потенциальными производителями противотуберкулезных препаратов второго ряда: ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» (Киев), ЗАО «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод» (Киев), ЗАО «Лекхим-Харьков» (Харьков), ОАО «Киевмедпрепарат» (Киев), ООО «Фармекс Груп», (Киев), АО «Стома» (Харьков), ООО «Фармацевтическая компания «Здоровье» (Харьков), ООО «Юрия-Фарм» (Киев), ОАО «Химико-фармацевтический завод «Красная звезда» (Харьков), ООО «Авант», (Киев).

Основная цель мероприятия — предоставление украинским производителям препаратов необходимой информации о программе преквалификации ВОЗ, порядке оказания технической помощи сотрудниками Программы PQM в получении преквалификации, перспективах глобального рынка противотуберкулезных лекарственных средств, а также увеличении количества производителей, сертифицированных на соответствие требованиям надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP), которые могут подать заявку на получение статуса преквалификации ВОЗ и увеличить тем самым доступ к высококачественным противотуберкулезным лекарственным средствам второго ряда во всем мире.

С приветственным словом к участникам семинара обратился Валентин Черных, профессор, член-корреспондент НАН Украины, ректор НФаУ. Он отметил, что в нашей стране туберкулез диагностирован у более 500 тыс. человек. Согласно официальным данным, ежечасно туберкулезом заболевают 4 человека и 1 — умирает. Поэтому основной задачей является снижение к 2015 г. уровня заболеваемости на 20%.

Ежегодно государству лечение туберкулеза обходится в миллионы гривен. Но поскольку эта патология довольно часто сочетается с ВИЧ-инфекцией и наркоманией, бюджетные затраты утраиваются. По словам В. Черных, важно создать новое поколение противотуберкулезных препаратов второго ряда. Многие фармацевтические предприятия заинтересованы в приобретении новых технологий изготовления лекарственных средств подобного рода.

Большую помощь странам, в которых зафиксированы частые случаи заболеваемости туберкулезом, оказывает ВОЗ. Потому данный семинар с участием ведущих международных экспертов этой организации является важным шагом на пути к уменьшению количества пациентов с такой патологией и снижению уровня заболеваемости.

Андрей Захараш, заместитель главы Гослекслужбы, рассказал о деятельности этого органа.

С целью повышения уровня интеграции в европейское сообщество и международной общественности Гослекслужба постоянно осуществляет соответствующие мероприятия. В частности, были внедрены стандарты GMP, полностью соответствующие европейским правилам; приняты необходимые изменения в законодательстве Украины касательно соответствия производства лекарственных средств требованиям GMP; разработана и внедрена система качества Гослекслужбы в соответствии с условиями организации здравоохранения; создана система планового отбора препаратов во время проверки субъектов хозяйственной деятельности, занимаю­щихся оптовой и розничной реализацией этой продукции, а также внедрена нацио­нальная система инспектирования производства.

В Гослекслужбе внедрена и функционирует система качества, созданная в соответствии с требованиями Международной системы сотрудничества фармацевтических инспекций (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme — PIC/S).

Говоря о противотуберкулезных препаратах, А. Захараш отметил, что в большинстве стран мира применяю­тся лекарственные средства, одобренные ВОЗ. В Украине же, к сожалению, большинство противотуберкулезных препаратов не имеет преквалификации ВОЗ. Поэтому проведение подобных мероприятий поможет отечествен­ным фармацевтическим производителям получить нужную информацию о преквалификации ВОЗ и т.д.

Александр Гризодуб, директор ГП «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств», поблагодарил USP за помощь, оказаннyю при разработке 4-го тома Государственной Фармакопеи Украины. Многие отечественные фармацевтические предприятия стремятся выйти на мировой рынок. Это довольно сложная задача, помочь решить которую способна преквалификация ВОЗ.

Докладчик подчеркнул, что только объединив науку, образование, Фармакопею, регуляторные органы и производителей можно помочь украинским предприятиям выйти на международный рынок.

Кеннеди Чибве, старший советник Программы PQM, акцентировал внимание на важности семинара, отметив,что сегодня туберкулез являе­тся врагом всех народов. Если же в арсенале врачей не будет высокоэффективных препаратов надлежащего качества, решить эту проблему не удастся.

Программа GDF

Вступительная часть семинара началась с доклада Паломы Маррокви­н Лерга, технического сотрудника GDF. Она сообщила, что ежегодно в мире диагностируют 9,4 млн случаев заболевания туберкулезом всех форм, из них туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — около 500 тыс. человек в год. По уровню заболеваемости туберкулезом лидируют Индия, Китай, Африка, Западный Тихоокеанский регион. При этом во многих случаях повышение заболеваемости связано с высоким уровнем распространенности ВИЧ.

В 2001 г. создана стратегия в рамках Глобального сотрудничества организаций с инициативой «Остановим туберкулез» (Stop TB Partnership — СТОП ТБ), конечной целью которой является устранение туберкулеза как заболевания в системе здравоохранения, и, в итоге, его полное искоренения на планете.

В рамках стратегии СТОП ТБ был создан механизм GDF, с помощью которого осуществляется закупка и поставка противотуберкулезных препаратов высокого качества.

Организации-доноры, среди которых UNITADE, CIDA, DFID, USAID поддерживают механизм GDF, предоставляя грант нуждающимся странам. Цель GDF — повышение доступности препаратов надлежащего качества для лечения туберкулеза первого и второго ряда, средств диагностики в поддержку стратегии СТОП ТБ. Ассортимент продукции включает: однокомпонентные лекарственные средства первого ряда, комбинации препаратов в фиксированных дозах, рецептуры для детей, наборы для диагностики (формы туберкулеза, поддающиеся лечению, а также экспресс-диагностика МЛУ-ТБ).

За время своего существования GDF оплатила лечение 18 млн пациентам в более чем 115 странах. Стоимость поставок лекарственных средств в 2010 г. составила 85 млн дол. США. По словам докладчика, одна из главных заслуг GDF состоит в том, что благодаря данному механизму удается повысить качество препаратов и снизить цены на их закупку. Кроме того, GDF работает над увеличением количества производителей, выпускающих препараты надлежащего качества (планируется и дальше работать в этом направлении, привлекая производителей из стран с переходной экономикой, в том числе и Украины).

Обеспечение качества лекарственных средств — главная задача общественного здравоохранения. Экспертный комитет ВОЗ по стандартам фармацевтического производства сотрудничает с соответствующими органами во всех странах мира для гармонизации норм, стандартов и рекомендаций. Одной из конкретных разработок в рамках этой инициативы является Программа преквалификации ВОЗ — стандартизованная процедура оценки продукции и производителей, нацеленная на обеспечение доступности жизненно необходимых препаратов, соответствующих рекомендованным ВОЗ нормам и стандартам приемлемого качества.

До сих пор серьезным препятствием на пути лечения туберкулеза, по словам докладчика, является качество противотуберкулезных препаратов, которые продаются в аптеках всех стран мира. За последние годы GDF совместно с организациями-партнерами смогла пересмотреть, а также внести изменения в политику по обеспечению качества лекарственных средств. Сейчас используются одинаковые клинические критерии, критерии качества, а также мониторинг качества относительно выбора поставщиков препаратов.

Только после того, как лекарственные средства получат утверждение в программе преквалификации ВОЗ, происходит их закупка и отправка в нуждающиеся страны. В случае недостаточного количества препаратов, прошедших преквалификацию, используется другой механизм — оценка рисков качества, который осуществляе­тся группой регуляторных экспертов (под эгидой ВОЗ). Заинтересовавшие­ся производители подают свои производственные досье на ознакомление экспертной группе, которая в свою очередь их изучает, а также дает временные рекомендательные заключения по анализируемым лекарственным средствам (действует в течении 1 года для осуществления закупки).

Одна из крупнейших проблем, с который столкнулся GDF относительно закупок и поставок противотуберкулезных препаратов второго ряда, — недостаточное количество производителей и рецептур обеспеченного качества по таким лекарственным средствам, как Стрептомицин, Канамицин, Капреомицин.

Процесс закупки службой GDF происходит так:

  • выражение заинтересованности производителями противотуберкулезных препаратов;
  • конкурсные торги, проводимые GDF;
  • открытые публичные торги;
  • коммерческая составляющая: цена, период доставки, производственная мощность, надежность и т.п.;
  • договор о поставке;
  • обратная связь с производителями.

Служба GDF заключает контракты с производителями, согласовывает цены и возможные объемы производства. Для размещения заказов и заключения торговых соглашений с производителями на закупку лекарственных средств GDF нанимает агентства по закупкам. Перед отправкой препаратов в лабораториях по контролю качества обязательно осуществляется соответствующий анализ, а также инспекция их готовности к отправке.

Сегодня перед производителями противотуберкулезных препаратов второго ряда открываются новые возможности. В частности, с каждым годом увеличивается финансирование закупок противотуберкулезных препаратов. Кроме того, существуют инициативы, направленные на разработку нового инструментария для проведения диагностики у пациентов с МЛУ-ТБ. Однако, несмотря на огромные усилия, проблема по-прежнему остается нерешенной: количество поставщиков противотуберкулезных лекарственных средств (как готовых форм, так и активных фармацевтических субстанций) ограничено.

В рамках GDF противотуберкулезные препараты первого ряда в основном поставляют индийские производители генериков, прошедшие программу преквалификации. Среди поставщиков противотуберкулезных лекарственных средств второго ряда, кроме производителей из Индии, присутствуют также фармацевтические предприятия из Европы, США, Японии. Поэтому главной целью GDF является дальнейшее расширение этого списка.

Программа преквалификации ВОЗ

Продолжился семинар докладом Линды Палешнюк, старшого эксперта по оценке качества, консультанта ВОЗ. Она ознакомила слушателей с понятием преквалификации. Это программа ООН, осуществляемая ВОЗ, которая была начата в 2001 г. с целью предоставления высококачественных препаратов для агентств, занимающихся их закупкой.

Цель проведения преквалификации — оценить, соответствует ли определенный жизненно важный препарат требованиям, предъявляемым ВОЗ, и производится ли он в соответствии с современными требованиями GMP. Лекарственные средства, входящие в данный перечень, по умолчанию считаются высококачественными. Сегодня в преквалификационный список препаратов ВОЗ входят лекарственные средства для лечения ВИЧ/СПИДа, малярии, туберкулеза, гриппа, препараты цинка, а также лекарства для репродуктивной медицины.

Программа преквалификации включает такие компоненты:

  • оценка досье;
  • инспекции;
  • тестирование контроля качества;
  • мероприятия по повышению компетенции (для производителей, НМРО, контрактных исследовательских организаций);
  • техническое содействие (лабораториям контроля качества лекарственных средств, производителям);
  • преквалификация лабораторий контроля качества.

Производители, которые хотят пройти оценку препаратов и производственных участков по программе преквалификации, могут ознакомиться со всей интересующей информацией на сайте www. apps . who . int. Любой производитель лекарственных средств, заинтересовавшийся в прохождении данной процедуры может заявить об этом. Ему необходимо предоставить соответствующее досье на препарат, внесенные в текущий список выражения заинтересованности (список препаратов, приглашаемых к участию в программе преквалификации) с сопроводительным письмом, образцом препарата и мастер-файлом на производственную площадку, где он изготовляется.

Рассмотрение лекарственных средств, представленных по приглашению к выражению заинтересованности, включает оценку:

  • досье, которые должны включать материалы по препарату и всю информацию, указанную в руководстве по представлению документации;
  • производственных площадок, которые должны соответствовать требованиям GMP;
  • клинических баз (если они задействованы), которые должны соответствовать требованиям надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice — GCP).

Если препарат и производственные площади соответствуют стандартам ВОЗ, то он вносится в список лекарственных средств, прошедших преквалификацию.

Что касается противотуберкулезных препаратов, то в феврале 2011 г. преквалификационный список был пересмотрен, и сейчас он представлен такими противотуберкулезными лекарственными средствами второго ряда: Амикацин, Циклосерин, Этионамид, Моксифлоксацин и Пара-аминосалициловая кислота.

Руководство по качеству

В процессе программы преквалификации используются такие документы:

1. Руководство по подготовке — руководство по представлению документации на готовый фармацевтический препарат, выпускаемый многими производителями (генерик), в котором описывается подготовка досье препарата (ДП) в формате нормативно-технической документации (НТД).

2. Руководство по качеству, являющееся нормативно-техническим документом, посвященным качеству.

Большой вклад в создание руководства внесла Международная конференция по гармонизации (МКГ), которая являлась совместной инициативой производителей и контрольных органов по гармонизации директивных требований. В 2000 г. была опубликована НТД «Качество» (МКГ М4Q) — руководство, которое в значительной степени гармонизировало структуру модуля по качеству, который относится к регистрационной документации.

Сегодня руководство по подготовке принято ЕС, а руководство по качеству временно одобрено для пилотного использования в программе преквалификации.

Руководство по подготовке помогает заявителям составить ДП, описывает и принимает модульный формат НТД, а также обеспечивает руководство по выяснению региональной информации (модуль 1) и другим общим требованиям к материалам. По словам докладчика, оно в первую очередь обращается к организации информации, а не к материалам предусмотренных исследований.

Руководство по качеству помогает заявителям с подготовкой модуля по качеству для генериков путем предоставления общих наставлений по данному формату, утверждает модульный формат НТД, а также предоставляет руководство по техническим и другим требованиям к общим материалам, включая подготовку общего резюме по качеству — досье препарата (ОРК-ДП).

Типовые схемы

ОРК и резюме информации о качестве (РИК) — это новые типовые схемы для программы преквалификации ВОЗ.

ОРК — региональный документ, который является частью структуры НТД МКГ ДП (в качестве части НТД существует с ноября 2000 г.).

ОРК заполняется заявителем в качестве части ДП. Документ начинается ссылками на руководство по качеству (1.5, 3 и 4) и содержит общие инструкции по правильному заполнению. Кроме того, в нем содержится вводная информация о перекрестных и фармакопейных ссылках. Таблица перекрестных ссылок предназначена для снижения вероятности дублирования информации по оценке со стороны производителей и экспертов. Компендиальные ссылки содержат напоминания компендиума, а также информацию о монографиях, являющихся важной частью оценки качества.

ОРК-ДП в соответствии со структурой НТД подразделяется на:

  • 2.3.S Лекарственную субстанцию (или АФИ);
  • 2.3.Р Лекарственный препарат (или ГФП).

В типовую схему ОРК-ДП были внесены некоторые изменения, в частности добавлены таблицы (растворимость, спецификация и т.п.).

РИК является более упрощенным вариантом ОРК, который был выведен в результате вырезания и вставления информации. Он также включает согласованные обязательства, сделанные заявителем. Окончательный вариант РИК представляет собой утвержденный вариант материалов по качеству в составе ДП.

РИК — это резюме ключевых данных по качеству, которое ускоряет процесс проведения оценки вариации, разброса и упрощает оценку повторной переквалификации путем подачи, предоставления сравнительного документа. Кроме того, оно является эффективным инструментом для инспекторов.

Сейчас ДП, предоставляемое на преквалификацию, не обязательно должно подаваться в формате НТД, однако после 01.09.2011 г. данная форма подачи ДП станет обязательной.

Требования к досье: АФИ и ГФП

Существует 3 варианта представления информации по АФИ:

  • ССЕ — сертификат соответствия Европейской Фармакопее;
  • АФИ-МФ — АФИ мастер-файл;
  • Полное описание в ДП.

В процессе получения ССЕ выясняе­тся, пригодна ли монография Европейской Фармакопеи для контроля АФИ конкретного производителя АФИ. Заявитель не обязан использовать ССЕ, если таковой и существует, однако это приветствуется. Кроме того, использование этого сертификата, рассматриваемого как часть ДП, позволяет предоставлять меньше данных по АФИ.

АФИ-МФ является средством, которое позволяет защитить конфиденциальную интеллектуальную собственность производителя АФИ, а также разрешает заявителю ДП принять на себя полную ответственность за ГФП и КК (контроль качества) АФИ, а также обеспечивает экспертов-консультантов всей необходимой информацией для оценки пригодности АФИ для производства ГФП.

Структура АФИ-МФ:

  • закрытая часть, в которой содержится конфиденциальная информация, в основном связанная с деталями синтеза АФИ;
  • открытая часть, в которой не содержится конфиденциальной информации.

В закрытой части детально описывается синтез (условия проведения реакции, валидация, оценка критических точек, контроль материалов и промежуточных продуктов). В открытой части представлено краткое описание производственного процесса.

Дальше докладчик подробно рассказала о том, как правильно заполнять досье по АФИ/ГФП.

Уроки GMP

Инспекции по АФИ, ГФП и биоэквивалентности являются важной частью оценки и длительного мониторинга в рамках программы преквалификации ВОЗ. Подробнее на процедуре инспектирования остановился Деус К. Мубангизи, технический сотрудник программы предварительной квалификации ВОЗ по обеспечению качества и безопасности лекарственных средств.

Инспекционная работа по программе преквалификации может не проводиться в случае, если производитель представляет другие приемлемые доказательства соответствия GMP. Также могут быть использованы данные инспекции, проведенной другой квалифицированной организацией, к примеру, из страны, входящей в PIC/S, при условии, что:

  • инспектирование проводилось в течение последних 2 лет;
  • в сферу инспектирования входила проверка рассматриваемого АФИ;
  • производитель АФИ или ГФП предоставляет копию отчета последней инспекции для рассмотрения программы преквалификации.

Однако, по словам докладчика, несмотря на предоставление инспекционных отчетов национальных контрольных органов, программа преквалификации оставляет за собой право в случае необходимости провести инспекцию любого производителя АФИ.

При прохождении производителем процедуры преквалификации инспектирование проводится командой квалифицированных и опытных инспекторов, в которую входят представитель ВОЗ, инспектор от авторитетного инспектората, национальный инспектор и наблюдатель от принимающей стороны. Во время инспекции происходит проверка предприя­тий на соответствие требованиям GMP, GCP и надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice — GLP).

Недостатки, выявленные в ходе проверки, могут классифицироваться как:

  • критический случай — представляющий потенциальный риск для потребителя;
  • серьезный случай — серьезное отклонение от требований GMP;
  • незначительные или прочие случаи отступления от надлежащей практики.

При незначительных случаях отступления от требований GMP делае­тся заключение о том, что работа ведется на приемлемом уровне соответствия GMP, в последующем от него ожидается предоставление действия по исправлению, действия по профилактике (ДИДП), которые оцениваются и отслеживаются при следующей плановой инспекции.

Во время выявления прочих и несколько серьезных отклонений, соответствие GMP/МКГ Q7 признается только после оценки ДИДП, которые должны содержать документальные доказательства их устранения.

В случае, когда имеются критические или несколько серьезных недостатков, делается заключение о работе предприятия на неприемлемом уровне относительно требований GMP/МКГ Q7, а также проводится повторная инспекция.

Результаты всех проверок размещаются на общественном домене, доступном для национального контролирующего органа и организаций, осуществляющих закупки. При этом информация по инспектированию может публиковаться в виде 2 документов: 1. Публичного отчета об инспекции ВОЗ, который отражает положительный итог проведенной инспекции; 2. Уведомления об озабоченности — письма, отражающего озабоченность в связи с несоответствиями, которые требуют от производителя или исследовательской организации срочного внимания и принятия действий по исправлению ситуации.

Докладчик отметил, что результаты инспектирования свидетельствуют о том, что случаи некачественной работы производителей встречаются довольно часто. Поэтому нужны совместные усилия и опыт, чтобы обеспечить доступ к лекарственным средствам гарантированного качества. Результаты проведенных проверок показывают, что программа преквалификации ВОЗ вносит огромный вклад в это.

В продолжение выступления Деус К. Мубангизи поделился собственным опытом инспектирования противотуберкулезных препаратов второго ряда.

Техническое содействие

Техническую поддержку производителю при проведении преквалификации осуществляет USP в рамках Программы PQM. Об особенностях этой программы рассказал д-р Кеннеди Чибве. Механизм повышения качества лекарственных средств во всем мире, финансируемый USAID, включает такие направления:

  • укрепление контроля качества и систем управления качеством лекарственных средств регуляторными органами;
  • тренинг и обучение методикам конт­роля качества для национальных лабораторий контроля качества лекарственных средств;
  • техническое содействие производителям в вопросах GMP;
  • глобальная пропаганда важности вопросов качества лекарственных средств.

Программа PQM занимается оказанием помощи производителям противотуберкулезных препаратов второго ряда при прохождении программы преквалификации ВОЗ. В частности, она помогает составить ДП и рекомендации в процессе подготовки к преквалификации.

Во время этой процедуры она постоянно взаимодействует с производителем, проводя анализ замечаний группы специалистов, а также оказывая помощь в устранении недостатков.

Во время проверки контроля качества заявляемого противотуберкулезного препарата также осуществляется отбор проб этого лекарственного средства, проводится их полный анализ по соответствующей монографии USP-NF и только после этого составляется отчет по результатам инспекторской проверки на соответствие GMP и требованиям монографии USP-NF. Последующее сопровождение и поддержка заявки заключается в предоставлении актуальной информации по требованиям ВОЗ и срокам подачи заявок, передаче информации производителям, назначении сотрудников Программы PQM для ответа на вопросы и т.д. Докладчик отметил, что Программа PQM не занимается утверждением подаваемой заявки — она только помогает производителю в процессе утверждения ДП ВОЗ.

Очень важным является и то, что Программа PQM оказывает помощь производителям лекарственных средств на всех этапах преквалификации на безоплатной основе.

Семинар вызвал огромный интерес среди представителей отечественных регуляторных органов и производителей противотуберкулезных препаратов. В завершение мероприятия эксперты ВОЗ выразили надежду на то, что в следующем году количество украинских производителей, которые будут поставлять свои лекарственные средства в рамках инициатив ВОЗ, увеличится.

Марина Колесник,
фото Сергея Бека

Цікава інформація для Вас:

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті