РНК-интерференция: есть ли перспектива для Фармы?

Статья «Смена парадигм в генетике», в которой рассказывалось об открытии такого явления, как РНК-интерференция (RNA interference — RNAi; см. блок 1) и награждении двух американских ученых — Крэйга Мелло (Craig Mello) и Эндрю Файера (Andrew Fire) — Нобелевской премией 2006 г. в области физиологии или медицины, оказалась лишь началом истории. Эта история развивалась на протяжении последующих 4 лет и стала настоящей научной эпопеей, которую мы вели на страницах нашего издания. В статье «РНК-интерференция и Фарма, или По Млечному пути: от нуклеотида к лекарству» мы рассказали о, пожалуй, главном — чудесных перспективах, которые РНК-интерференция открывает для фармации. И вот пришло время для того, чтобы поставить в этой эпопее если не точку, то знак вопроса…

…Фармацевтические компании такие же живые и эмоциональные организмы, как и человек — они так же воодушевленно воспринимают открытия (быть может в чем-то даже излишне оптимистично и с завышенными ожиданиями), и после тоже очень остро реагируют, столкнувшись с первыми не­удачами и поражениями. Всего несколько лет назад представители Большой Фармы (Big Pharma) с верой и большой надеждой смотрели на методы терапии на основе РНК-интерференции, которые вселяли мысли о практически неограниченных возможностях. Так, именно фармацевтические компании стали пионерами РНК-интерференции: еще за 5 лет до получения Нобелевской премии за открытие данного явления технологию на основе РНК-интерференции для своих фундаментальных исследований начали использовать и оптимизировать ученые «Merck&Co. Inc.». Несколькими годами позже биотехнологические компании, занятые исследованиями в этой области, и вовсе начали активно поглощаться Большой Фармой. Так, в октябре 2006 г. «Merck&Co.» приобрела «Sirna Therapeutics Inc» (Сан-Франциско, Калифорния) за 1,1 млрд дол. США, а «Novartis International AG» заключила соглашение о сотрудничестве с одним из ведущих разработчиков терапевтических методов на основе RNAi — компанией «Alnylam Pharmaceuticals Inc.». Казалось, биотехнологи в образе РНК-интерференции нашли золотую жилу — их исследования стали привлекать инвесторов из Большой Фармы. Например, в 2007 г. «Alnylam» получила аванс в размере 431 млн дол. от швейцарского холдинга «Roche Holding AG» и японской «Takeda Pharmaceutical Company» за право на неэксклюзивное использование ее RNAi-технологий.

Но уже в течение 2010 г. вектор заинтересованности представителей Большой Фармы поменял свое направление. Так, «Novartis» в сентябре прошлого года объявила о завершении сотрудничества с «Alnylam» в области RNAi-технологий, снизив сумму своего опциона по лицензированию интеллектуальной собственности на данные технологии (www.genomeweb.com). В ноябре того же года «Roche» объявил­а о своем решении отказаться от разработок в области РНК-интерференции, а в феврале 2011 г. «Pfizer Inc.» объявила о сокращении своего подразделения «Oligonucleotide Therapeutics Unit» (www.genomeweb.com).

Это дало повод говорить о том, что биофармацевтические компании отказываются от РНК-интерференции как от перспективной терапевтической платформы. Однако есть и другое мнение. Например, Артур Крейг (Arthur M Krieg), бывший главный научный сотрудник подразделения «Oligonucleotide Therapeutics Unit» компании «Pfizer», специализирующийся в области исследований олигонуклеотидов, в одном из последних номеров журнала «Molecular Therapy» представил свое альтернативное видение этого вопроса.

Он отмечает, что разработка большинства лекарственных средств на основе низкомолекулярных соединений является достаточно трудоемки­м процессом, занимающим у команды ученых в среднем около 5–7 лет прежде, чем будет получен препарат-кандидат, готовый к следующему этапу развития, — клиническим исследованиям с участием пациентов. И только приблизительно 1/3 заболеваний, связанных с нарушениями в работе генов, поддаются терапии низкомолекулярными лекарственными средствами. Более того, из препаратов-кандидатов, проходящих исследования с участие­м человека, менее 10% выводится на рынок — остальные отсеиваются по тем или иным причинам в ходе клинического изучения. При этом важно учесть, что количество препаратов-блокбастеров, которые лишь в текущем году утратят свою рыночную эксклюзивность, намного больше, чем таковое новых одобренных оригинальных лекарственных средств. И подобная тенденция будет прослеживаться в течение нескольких лет. Внутренний кризис жанра в области R&D компании обычно решают благодаря приобретению перспективных препаратов-кандидатов других разработчиков, при этом признавая, что подобная практика позволяет лишь выиграть время. Потому они испробовали множество стратегий по увеличению внутренней R&D-производительности, однако ни одна не продемонстрировала желаемых результатов.

РНК-интерференция — это ―механизм подавления экспрессии (то есть активности) гена на стадии трансляции (синтез белка из аминокислот), либо нарушение транскрипции (перенос информации с ДНК на РНК) определенных генов

Именно поэтому, когда было открыто такое явление, как РНК-интерференция, стало понятно, что ее использование обещает массу преимуществ, например: возможность рационального дизайна препарата, который с высокой вероятностью окажется «работаю­щим», будет проявлять беспрецедентную специфичность, не говоря уже о рекордно коротком сроке его развития. Теоретически благодаря РНК-интерференции исследователи могут выбрать четкую точку приложения действия такого лекарственного средства, которое воздействовало бы на определенный ген. Оно могло бы быть готовым к клиническим исследованиям с участием человека уже в течение 15 мес. Все это обеспечило бы технологиям на основе РНК-интерференции интерес в первую очередь со стороны фармацевтических компаний, с большим оптимизмом воспринявших их, в надежде, что они станут быстрым способом сформировать портфолио продуктов для дальнейших клинических исследований.

О проблемах с эффективной доставкой олигонуклеотидов как о серьезном препятствии на пути к широкому внедрению терапевтических методов заговорили несколько лет назад. Дело в том, что эти молекулы (называемые «голыми» нуклеиновыми кислотами (naked nucleic acid)) даже в случае их химической модифицикации, обладают коротким периодом полувыведения и очень быстро выводятся из организма. К тому же, сейчас практически невозможно создать препараты системного действия на основе RNAi.― Именно поэтому имеющиеся лекарственные средства вводятся локально, непосредственно в орган-мишень, например в стекловидное тело глаза

О проблемах с эффективной доставкой олигонуклеотидов как о серьезном препятствии на пути к широкому внедрению терапевтических методов заговорили несколько лет назад. Дело в том, что эти молекулы (называемые «голыми» нуклеиновыми кислотами (naked nucleic acid)) даже в случае их химической модифицикации, обладают коротким периодом полувыведения и очень быстро выводятся из организма. К тому же, сейчас практически невозможно создать препараты системного действия на основе RNAi.― Именно поэтому имеющиеся лекарственные средства вводятся локально, непосредственно в орган-мишень, например в стекловидное тело глаза

Так что же пошло не так? В первую очередь, вероятная проблема состоит в способе доставки такого препарата к мишени. Она характерна для всех молекулярных методов терапии (см. блок 2; более детально о доставке таких лекарственных средств и проблемах, с нею связанными, см. «Еженедельник АПТЕКА» № 5 (726) от 8 февраля 2010 г.). А. Крейг отмечает, что первые публикации, посвященные проблеме RNAi-терапии, были слишком оптимистичными и способствовали формированию мнения, что проблема доставки молекул будет легко преодолена. Это стало одним из основных заблуждений: на данном этапе создание системы такой доставки в короткие сроки, на которые надеются фармацевтические компании, являе­тся проблематичным. Сегодня можно с точностью сказать, что времени для этого необходимо значительно больше. Таким образом, биотехнологические RNAi-платформы оказались среди рискованных проектов, ведь они не смогли предоставить фармацевтическим компаниям главного — быстрой, наиболее перспективной и максимальной отдачи. Это привело к тому, что во время ревизии R&D-портфеля и отбора кандидатов на дальнейшее развитие (и, разумеется, финансирование), инвестирование в такие проекты было прекращено. За последние 2 года только в США вследствие этого было уволено более 100 тыс. сотрудников, занятых в этих проектах.

Безусловно, немалое значение в этой ситуации сыграло еще и то, что за все время, пока биофармацевтические компании занимаются вопросами антисмысловой РНК, было одобрено лишь 2 препарата на основе олигонуклеотидов. Первый из них — фомивирсен (Vitravene®, «Isis Pharmaceuticals Inc.»)*, десенсибилизирующий фосфоротиоатный олигонуклеотид, и второй — пегаптаниб (Macugen®/Макуген, «Pfizer»)** — пегилированный модифицированный олигонуклеотид. И ни один из них пока не достиг существенного коммерческого успеха.

Однако исследователи, занятые созданием терапевтических олигонуклеотидов, не теряют оптимизма. В этом им помогает пример коллег, ранее занимавшихся моноклональными антителами, на ранних этапах исследований также сталкивавшихся со множеством проблем. Однако упорство позволило им существенно продвинуться и добиться значительного прогресса, преодолев путь от создания моноклональных антител мышей до полностью гуманизированных библиотек и бесчисленных платформ на основе антител, которые доступны науке сегодня.

Будет заблуждением полагать, что фармацевтические компании полностью отказались от идеи разработки препаратов на основе RNAi-платформ. В компании «Novartis» в этой сфере сегодня работают около 100 ученых. В результате сотрудничества с «Alnylam» получена 31 молекула, что позволит ученым этой компании еще достаточно долгое время напряженно трудиться над изучением полученных результатов. Сотрудничество «Alnylam» в других проектах продолжается (в частности, с «Merck&Co.»). «Silence Therapeutics», «RXi Pharmaceuticals Corporation» и другие биотехнологические компании также ведут активную работу по клиническому изучению методов терапии на основе РНК-интерференции. Ученые уверены, что в конечном счете разработка лекарственного средства на основе RNAi и других олигонуклеотидов даст положительный результат и позволит разрабатывать препараты быстрее, чем сейчас.

Сегодня увлекательные инновационные разработки проходят в самом широком диапазоне. И по мере продвижения по лабиринту, называемому РНК-интерференция, еще будут получены перспективные результаты, которые позволят вернуть расположение фармацевтических компаний, стимулируя их снова инвестировать в данную область. Насколько быстро они потеряли интерес к RNAi-технологиям, настолько же быстро опять ими заинтересуются. Это случится, как только будут разработаны эффективные способы доставки молекулярных препаратов и путь к их клиническому изучению станет менее тернистым.

*Препарат одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administartion — FDA) в августе 1998 г. для терапии цитомегаловирусного ретинита, в том числе у пациентов со СПИДом. Является первым одобренным лекарственным средством на основе антисмысловой РНК (Roush W., 1997).

**Был открыт компанией «Gilead Sciences Inc.» и лицензирован в 2000 г. «Eyetech Inc.» (сейчас поглощена и входит в состав «OSI Pharmaceuticals Inc.»). За пределами США препарат маркетируется компанией «Pfizer». Одобрен FDA в декабре 2004 г.

Валерий Юдин
по материалам www.nature.com; www.genomeweb.com

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті