АНТАЦИДИ в сучасній терапії кислотозалежних захворювань

До кислотозалежних захворювань сьогодні відносять не лише ті, при яких соляна кислота виступає як головний реалізуючий чинник, але й ті, при яких вона підтримує розвиток хвороби, і в лікуванні яких без пригнічення секреції (або зв’язування вільної кислоти) обійтися не можна.

До кислотозалежних відносять такі захворювання, як пептична виразка шлунка або дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), синдром Золлінгера—Еллісона, виразка при гіпертиреозі, рефлюкс-гастрит, НПЗП-асоційована гастропатія, гострий панкреатит або хронічний панкреатит у фазі загострення. В усуненні цих розладів основне значення приділяють блокаді продукції соляної кислоти.

Загалом уявлення про кислотозалежні захворювання почали формуватися понад 100 років тому, тоді ж були відкриті й основні стимулятори шлункової секреції. Проте перші препарати, здатні ефективно блокувати шлункову секрецію, з’явилися лише близько 50 років тому, а найбільш ефективні з них, наприклад, блокатори протонного насоса, — лише в останні роки.

Також порівняно нещодавно була встановлена роль бактерії Helicobacter pylori у генезі пептичної виразки, через це змінилася і тактика лікування цього захворювання. Рішення про необхідність проведення ерадикаційної терапії було прийнято спочатку Амстердамською гастроентерологічною асоціацією в 1994 р., потім Європейською (Маастрихт І — у 1996 р.) і Російською — у 1997 р. Європейська гастроентерологічна асоціація в 2002 р. (Маастрихт II) відкоригувала ці рекомендації. Відповідно до сучасних уявлень про патогенез захворювання, медикаментозне лікування грунтується на двох основних підходах: ерадикаційній медикаментозній терапії у випадку виявлення Helicobacter pylori та ефективному пригніченні шлункової секреції за допомогою сучасних антисекреторних препаратів.

Причинний взаємозв’язок розвитку пептичної виразки з Helicobacter pylori дуже тісний (понад 90% випадків). Встановлено також, що на частку пептичної виразки, асоційованої з Helicobacter pylori, припадає 70–80% випадків виразок дуоденальної локалізації та 50–60% — шлункової. Це свідчить про різноплановість патогенетичних механізмів ушкодження травного тракту при цій патології і змушує комплексно підходити до призначення терапії. Рубцювання виразки відбувається в усіх випадках, коли вдається підтримати показники внутрішньошлункового рН понад 3,0 протягом 18 год. Препарати, які на сьогодні застосовують для базисної (спрямованої на пригнічення кислотно-пептичної агресії) терапії хворих з пептичною виразкою, входять до чотирьох основних груп: 1) блокатори Н₂-рецепторів; 2) інгібітори протонного насоса; 3) антихолінергічні засоби; 4) антацидні препарати.

Ці засоби різняться між собою за силою і тривалістю дії, спрямованої на підвищення шлункового рН, проте, оскільки рівень кислотопродукції у хворих неоднаковий, вона потребує пригнічення різного ступеня. Під час вибору того або іншого лікарського засобу для лікування виразкових уражень необхідно враховувати не лише показник інтенсивності кислотоутворення, але й стадію захворювання. Нині виділяють чотири стадії виразки. Для І стадії, тривалістю 48–72 год, характерний прорив «захисного бар’єра» на обмеженій ділянці слизової оболонки. При цьому відзначають максимальний вплив агресивних чинників, які зумовлюють поширення виразкового дефекту. В ІІ стадії (швидкої регенерації), що триває близько 2 тиж, дія агресивних чинників знову врівноважується дією захисних. Ця стадія характеризується наявністю некротизованих тканин, ушкодженням судин, вираженим набряком слизової оболонки з лімфо- та капіляростазом у ній. У ділянку ушкодження залучаються макрофаги, лімфоцити, плазматичні клітини. Основними біологічно активними чинниками, що діють у цій стадії захворювання, є фактори росту. Виразка очищується від продуктів розпаду, починаються інтенсивні процеси колагеноутворення та регенерації епітелію. Ці процеси потребують значних енергетичних витрат, про що свідчить інтенсивний синтез ДНК, який фіксується вже через 12 год після початку формування виразки. В ІІІ стадії (повільної регенерації, або пізнього загоєння), що триває близько 3–4 тиж, посилюється активність імунної системи, продовжують активно діяти фактори росту і ферментно-гормональні чинники, завершується епітелізація виразки, починаються диференціація клітин та їх функціональне дозрівання.

В IV стадії (функціональної зрілості), тривалість якої важко визначити, продовжується, а іноді й завершується, відновлення функціональної активності слизової оболонки. Від завершеності цієї стадії залежать тривалість і стабільність ремісії (рідко, часто, помірно, постійно рецидивуючий перебіг або одужання). Виділення стадій розвитку виразки — важливе досягнення останнього часу. Встановлено, що ульцерогенез є стандартним для виразок різної природи, а загоєння виразки відбувається за своїми законами, що незначно або й зовсім не залежать від патогенезу. Інший важливий аспект стадійності перебігу виразки полягає в тому, що знання процесів, які переважають у кожній стадії, дозволяє використовувати лікарські препарати чи інші впливи, спрямовані на стимуляцію конкретних механізмів загоєння, або компенсувати відсутні чинники, нестача яких уповільнює або робить неповноцінною регенерацію слизової оболонки.

Ще одним найпоширенішим кислотозалежним захворюванням є ГЕРХ. Її морфологічну основу складають дегенеративні зміни стравоходу, зумовлені рефлюксом і тривалою експозицією в ньому шлункового (а у випадку резектованого шлунка — дуоденально-панкреатичного) вмісту. У розвитку ГЕРХ важливу роль відіграють зниження тонусу нижнього стравохідного сфінктера, порушення перистальтики і механізмів очищення стравоходу від соляної кислоти (у випадках резектованого шлунка — від жовчних кислот та ізолецитину), зниження резистентності слизової оболонки стравоходу до ацидопептичного ушкодження. Певне значення мають збільшення об’єму шлункового вмісту за рахунок гіперсекреції, великої кількості хімусу й уповільнення опорожнення шлунка через порушення функції його вихідного відділу або за наявності органічних перешкод. Порушення шлункового пасажу може бути пов’язане і з підвищенням внутрішньочеревинного тиску.

Основним фактором уражень слизової оболонки при рефлюкс-езофагіті та НПЗП-асоційованій гастропатії є кислоти (жовчні і соляна), але в першому випадку патогенез порушень пов’язаний з дуоденогастральним рефлюксом, а в другому — зі зниженням синтезу простагландинів як факторів захисту, що полегшує реалізацію негативного впливу агресивних чинників.

Яке ж місце посідають антацидні препарати в сучасних схемах лікування кислотозалежних захворювань? Традиційно всі антациди поділяють на ті, що всмоктуються, і ті, що не всмоктуються. До антацидних препаратів, які всмоктуються, належать натрію гідрокарбонат, магнію оксид, магнію карбонат основний, кальцію карбонат основний, деякі комбіновані засоби (натрію сульфат+натрію фосфат+натрію бікарбонат; кальцію карбонат+магнію карбонат).

Антациди, що всмоктуються, нейтралізують соляну кислоту, але їхня дія нетривала. Після всмоктування вони можуть істотно впливати на обмін електролітів. Частина з них зумовлює феномен рикошету, тобто стимулює шлункову секрецію, тому їхнє використання має симптоматичний характер для купірування тих або інших симптомів шлункової дискінезії. Антациди, що не всмоктуються, мають більшу буферну (нейтралізуючу) ємність. Тривалість їхньої дії досягає 2,5–3 год. Найчастіше застосовуються сполуки алюмінію (алюмінію фосфат у формі гелю), комплексні та комбіновані алюмінієво-магнієві антациди, у тому числі з доданням антифлатулентів (гідроталцит, алюмінію гідроксид+магнію гідроксид, алюмінію гідроксид+магнію гідроксид у комбінації з симетиконом або диметиконом). Для лікування різноманітних клінічних форм рефлюксної хвороби широко застосовують також алюмінієво-магнієві препарати з доданням альгінатів (сполук альгінової кислоти).

Важливою властивістю антацидних препаратів, що не всмоктуються, є їх цитопротекторний ефект, пов’язаний зі стимуляцією синтезу простагландинів. Іншою їхньою важливою властивістю є здатність зв’язувати жовчні кислоти та ізолецитин, за якою вони не поступаються колестираміну. І нарешті, як з’ясувалося останнім часом, ці антациди можуть зв’язувати епітеліальний чинник росту і фіксувати його в ділянці виразкового дефекту, стимулюючи тим самим локальні репаративно-регенеративні процеси, клітинну проліферацію і ангіогенез. Ці важливі відкриття посилили інтерес до антацидних препаратів. З’явилися роботи (Шептулин А.А., 1996; Минушкин О.Н. и соавт., 1996, 1998; Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Минушкин О.Н., 2001; Ивашкин В.Т. и соавт., 2002; Охлобыстин А.В., 2002), автори яких спробували по-новому визначити місце антацидних препаратів у лікуванні кислотозалежних захворювань. Виходячи з розглянутих уявлень про патогенез основних форм кислотозалежних захворювань, доцільно визначити місце антацидних препаратів у їх лікуванні.

Ще в 1990 р. Tytgat і співавтори запропонували використовувати антациди у пацієнтів з ГЕРХ I і II ступеня для монотерапії. За наявності ГЕРХ ІІІ–ІV ступеня потрібен інший підхід, як правило, — комплексний. В аналітичному огляді проаналізована ефективність лікування 206 пацієнтів різного віку з ГЕРХ різного ступеня (Минушкин О.Н. и соавт., 1998). Підтверджена ефективність монотерапії антацидами на ранній стадії захворювання, особливо у пацієнтів похилого, старечого віку та у дітей. У ряді робіт підтверджено рівнозначну ефективність антацидів та блокаторів Н₂-рецепторів як щодо усунення клінічних проявів диспепсії, так і щодо динаміки морфологічних змін, що пов’язано передусім з протекторним ефектом. Стосовно пептичної виразки немає жодних сумнівів у тому, що коли захворювання асоційоване з Helicobacter pylori, лікування слід починати з ерадикації мікроорганізму. В подальшому застосовують блокатори секреції до рубцювання виразки. У такій ситуації антацидні препарати можуть бути використані у разі: 1) відміни блокаторів секреції для запобігання феномену рикошету; 2) затримки рубцювання виразки — як додаток до схеми лікування з врахуванням їх протекторного ефекту щодо слизової оболонки та здатності фіксувати чинники росту для стимуляції клітинної регенерації й ангіогенезу. Якщо виразка не асоційована з Helicobacter pylori, антациди можуть бути використані як монотерапія (за наявності невеликих, діаметром до 8 мм, дуоденальних виразок з коротким анамнезом), а також у складі комбінованої терапії для забезпечення цитопротекторного ефекту; існують особливі показання до застосування антацидів у комплексному лікуванні пацієнтів з виразками, що довго не гояться (враховуючи феномен фіксації факторів росту). Особливе місце антациди повинні зайняти в педіатричній практиці, оскільки патологія розвивається в організмі, що росте, з «несформованим» гормональним статусом, з нестійкою шлунково-кишковою моторикою та секрецією і недосконалим кровопостачанням. На підставі аналізу результатів лікування 433 дітей у віці від 6 до 15 років з ерозивним гастритом, дуоденітом, рефлюкс-езофагітом, пептичною виразкою (Минушкин О.Н. и соавт., 1996, 1998), можна дійти висновку, що магній-алюмінієвмісні антациди, що не всмоктуються, — ефективні засоби лікування та профілактики «кислотозалежної» патології у дітей. Їх слід розглядати як засоби базисної терапії, оскільки вони мають подвійний механізм дії (поєднання цитопротекторної активності та здатності нейтралізувати соляну кислоту). При цьому ризик розвитку побічних ефектів мінімальний (антациди не впливають безпосередньо на моторно-евакуаторну функцію кишечнику, не спричинюють повторного посилення шлункової секреції, не викликають метаболічного алкалозу). Препарати добре переносяться. Якщо ж потрібно (через недостатній ефект) їх поєднане застосування з блокаторами секреції і прокінетиками, доза останніх може бути суттєво знижена. Антациди, що не всмоктуються, є препаратами вибору в лікуванні рефлюкс-гастриту: вони інактивують основні пошкоджувальні чинники — жовчні кислоти та ізолецитин. З антацидів, що не всмоктуються, препарати, у складі яких переважає алюміній, найбільш ефективні у лікуванні пацієнтів з кислотозалежними захворюваннями, що супроводжуються гіпермоторикою кишечнику з проносами. У разі схильності до запорів перевагу слід віддавати препаратам, у складі яких переважає магній.

У лікуванні пацієнтів з панкреатитом і НПЗП-асоційованими гастропатіями антациди мають невелике значення. У таких випадках блокада секреції повинна бути максимальною і тривати протягом усієї доби, що дуже важко забезпечити, застосовуючи антациди і уникаючи серйозних побічних ефектів.

Алмагель^® Нео — комбінований антацидний препарат із групи антацидів, що не всмоктуються. Він містить гідроксиди алюмінію і магнію у раціональному співвідношенні, а також симетикон. Гідроксид алюмінію зумовлює повільне настання ефекту і запор, а гідроксид магнію, навпаки, характеризується швидким розвитком терапевтичного ефекту і чинить послаблювальну дію (через те їх взаємна дія на пасаж кишкового вмісту нівелюється). Комбінація цих сполук в Алмагелі^® Нео має значну кислотонейтралізуючу ємність, що забезпечує виражений антацидний ефект. Порівняно з раніше відомою суспензією Алмагелю, в новому препараті Алмагель^® Нео в 5,7 разу збільшено вміст гідроксиду магнію і додано речовину з піногасними властивостями (антифлатулент) — симетикон (таблиця).

Таблиця

Порівняльний склад антацидних засобів Алмагель і Алмагель^® Нео (на 10 мл суспензії)

*Дані наведені з розрахунку на алюмінію оксид і магнію оксид.

Симетикон зменшує відрижку, метеоризм, сприяє швидкому всмоктуванню газу, що утворюється.

На базі клініки гастроентерології Медичного центру Управління справами Президента РФ було проведено дослідження клінічної ефективності препарату Алмагель^® Нео виробництва болгарської компанії «Балканфарма» у 20 пацієнтів. Метою дослідження було вивчення ефективності монотерапії Алмагелем^® Нео у хворих на хронічний гастрит, хронічний гастродуоденіт у фазі загострення, оцінка переносимості препарату і перспективи його подальшого використання. Усім хворим проводили ендоскопічне дослідження, що дозволяло визначити тип хронічного гастриту за переважною локалізацією, та його активність. У 16 хворих ендоскопічно було підтверджено загострення хронічного пангастриту, у 4 — загострення хронічного антрального гастриту і дуоденіту. У всіх хворих була збережена або підвищена шлункова секреція. Середній вік пацієнтів становив 36±2,2 року (від 16 до 77 років).Чоловіків було 8, жінок — 12. Тривалість захворювання становила від 1 року до 5 років (у 10 пацієнтів), від 5 до 10 років (у 6), понад 10 років (у 4). Оцінювали вплив Алмагель^® Нео на швидкість і повноту усунення больового синдрому та інших ознак шлункової диспепсії; частоту та консистенцію випорожнень і метеоризм; швидкість і тривалість дії за умов разового прийому і курсового лікування; ризик розвитку побічних ефектів і переносимість лікування.

Для оцінки рН у порожнині шлунка на тлі застосування суспензії Алмагель^® Нео проводили внутрішньошлункову рН-метрію. Відмінним результатом вважали зникнення всіх клінічних симптомів; добрим — зменшення вираженості всіх клінічних симптомів; задовільним — зменшення вираженості окремих клінічних симптомів; незадовільним — відсутність динаміки основних симптомів або їх негативну динаміку.

Початково відзначали біль у животі (у 90% хворих), дискомфорт і важкість в епігастральній ділянці (у 100%), печію (85%), відрижку (у 25%), нудоту (у 35%), здуття живота (у 70%), запор (у 10%), кашоподібні випорожнення (у 5%); у більшості (85%) пацієнтів консистенція випорожнень була нормальною. Алмагель^® Нео призначали як монотерапію — вміст двох пакетиків (20 мл) 3 рази на добу у перші 3–5 днів, потім — по 1 пакетику 3 рази на добу через 1 год після їди протягом 10–14 днів. Біль в епігастральній ділянці в усіх хворих зменшився на 1-шу–2-гу добу, в 11 — купіруваний на 3–4-й день, у 3 — на 5–6-й день. Повне купірування болю відзначали в 77,8% випадків. Відчуття важкості в епігастральній ділянці зникло у 15 (75%) хворих на 4–6-й день, значно зменшилося до кінця лікування — у 4 (20%). Печія зникла на 4–6-ту добу у 9 (52,9%) пацієнтів, на 10–11-ту добу — у 3 (17,6%), загалом — у 70,5%, у 5 (29,4%) — збереглася, але знизилася її інтенсивність. Відрижка після лікування зникла у 3 (60%) хворих із 5, у яких її реєстрували до початку застосування препарату. Нудоту усунено у 4 (57,1%) пацієнтів у різні терміни — від 1 до 8 днів, незначно виражена нудота збереглася у 3 (42,9%). Здуття живота повністю зникло у 12 (85,7%) хворих на 3–7-й день, у 2 (14,3%) — до кінця лікування відзначали слабо виражений метеоризм. У більшості хворих протягом усього періоду лікування випорожнення були сформовані — у 13 (65%), у 6 (30%) — консистенція випорожнень була кашоподібною, у 2, які скаржилися на запор, випорожнення нормалізувалися після закінчення лікування; один хворий був змушений на 4-й день припинити лікування через діарею. Одноразовий прийом Алмагелю^® Нео в дозі 20 мл у 80% хворих сприяв зникненню болю і/або печії в середньому через 8–12 хв на строк 3 год.

Внутрішньошлункову рН-метрію з оцінкою лужного періоду на тлі прийому 20 мл Алмагель^® Нео проведено у 5 хворих. Додатковий рН у тілі шлунка в усіх хворих становив 1,0–1,5, тобто констатовано базальну гіперацидність. Лужний період тривав від 20 хв (в 1 хворого) до 40 хв (у 2) і 50 хв (у 2), у середньому — 40 хв. На фоні застосування Алмагелю^® Нео рН підвищувався до 5,0–5,7 у 2 пацієнтів, до 7,2 — у 3.

За результатами дослідження встановлено, що Алмагель^® Нео — ефективний препарат у лікуванні хворих на хронічний гастрит, гастродуоденіт, перебіг яких характеризується збереженою і підвищеною секрецією. Клінічний ефект досягався за короткі строки — звичайно на 5–7-й день. Достатньою дозою для усунення проявів шлункової диспепсії є 30 мл препарату на добу, і тільки у разі виражених симптомів ацидизму варто починати лікування із застосування препарату в добовій дозі 60 мл. Отже, Алмагель^® Нео може активно застосовуватися у пацієнтів з кислотозалежними захворюваннями травного тракту. o

Підготовлено представництвом компанії «Балканфарма» в Україні
за матеріалами статті О. Минушкіна, Г. Єлізаветина (Consilium medicum, 2003, т. 5, № 7)