Місце противірусних препаратів у лікуванні пацієнтів з COVID-19

29 жовтня цього року за ініціативою компанії «Фармак» відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю на тему «Нові стратегії лікування COVID-19». У пленарному засіданні взяли участь провідні українські науковці та лікарі, а також вчені із США та ЄС. Обговорювалися важливі питання розробки нових лікарських засобів для лікування пацієнтів з COVID-19 та профілактики, а також були представлені результати останніх досліджень у цьому напрямку. Особливу увагу в цьому контексті привернули дані клінічного дослідження ефективності та безпечності застосування АМІЗОН^® МАКС при COVID-19 середнього ступеня тяжкості. У конференції взяли участь близько 650 лікарів і представників фармацевтичної сфери у 6 містах України: Київ, Львів, Дніпро, Харків, Одеса, Маріуполь. Центральним містом проведення заходу став Київ, звідки йшла онлайн-трансляція в інші міста-учасники та за кордон у країни СНД.

Конференцію відкрила Ольга Голубовська, докторка медичних наук, професорка, завідувачка кафедри інфекційних захворювань Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, заслужена діячка науки і техніки. Вона зазначила, що для неї як для інфекціоніста COVID-19 представляє величезний інтерес для вивчення законо­мірностей інфекційного процесу. Зараз ситуація змінилася докорінно у всьому світі, оскільки з’явився штам COVID-19 — «дельта», і його необхідно розглядати вже як іншу хворобу, відмінну від викликаної британським штамом SARS-CoV-2. Головною особливістю штаму «дельта» є високе вірусне навантаження на початку захворювання, яке в сотні і тисячі разів перевищує таке для інших варіантів вірусу. Це зумовлює особливості перебігу захворювання — наростаючу, часто обвальну динаміку збільшення вираженості клінічних симптомів і, як результат, швидке прогресування захворювання, високу частоту розвитку тромбозів. У своєму розвитку COVID-19 проходить кілька стадій і, на жаль, у всьому світі лікування починають вже на другій стадії — вірус-індукованій імунопатологічній фазі. На думку Ольги Голубовської, необхідно розпочинати лікування COVID-19 якомога раніше, не чекаючи значного погіршення стану пацієнта, що стає критично важливим у разі захворювання, викликаного штамом «дельта». Однак проблема в цьому випадку полягає в тому, що противірусних препаратів прямої дії дуже мало, і тому надзвичайно актуальним є розробка таких препаратів для терапії COVID-19. Ольга Голубовська наголосила: «Ми повинні зробити все для того, щоб, по-перше, знизити смертність серед пацієнтів з COVID-19, і по-друге, зменшити навантаження на відділення інтенсивної терапії або хоча б перевести захворювання в таку форму, яка потребує меншого потоку кисню, нестача якого нині відчувається особливо гостро».

Віктор Маргітич, доктор медичних наук, голов­ний науковий консультант АТ «Фармак», розповів про розробку оригінального препарату з прямою противірусною дією енісаміуму йодиду. У 1997 р. пацієнти отримали доступ до лікарського засобу під торговою назвою Амізон (енісаміуму йодид), який належав тоді до класу ненаркотичних анальгетиків. Сполуку було розроблено вченими ДУ «Інститут фармакології та токсикології НАМН України» та реалізовано на виробничих потужностях компанії «Фармак».

Амізон широко застосовувався в клінічній практиці як симптоматичний агент при гострих респіраторних вірусних інфекціях (ГРВІ). Згодом вчені звернули увагу на його високу клінічну ефективність при ГРВІ, у тому числі при грипі, який виявлявся у зниженні тяжкості симптомів та тривалості захворювання, а також у значному зменшенні вираженості ускладнень — синуситу, отиту, пневмонії.

Пояснити цю дію лише протизапальними властивостями було складно. Член-кореспондент НАН і НАМН України, РАМН, доктор медичних наук, професор А.Ф. Фролов у дослідженнях in vitro вперше продемонстрував, що енісаміуму йодид (Амізон) має противірусну дію. Подальші дослідження показали, що енісаміуму йодид пригнічує РНК-полімеразу вірусу грипу. Зокрема, активний метаболіт VR17-04 є прямим інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази вірусу грипу. А нещодавно було показано, що енісаміуму йодид здатний пригнічувати активність вірусної РНК-залежної РНК-полімерази SARS-CoV-2.

Дослідження на тваринах, проведені в США, показали, що препарат має низьку токсичність, а результати фази 3 клінічних досліджень Амізону продемонстрували його сприятливий профіль безпеки.

Таким чином, Амізон є противірусним лікарським засобом широкого спектру дії проти певних РНК-вірусів. Клінічно доведено вплив енісаміуму йодиду на вірус грипу та SARS-CoV-2. Енісаміум пригнічує реплікацію вірусу SARS-CoV-2, вірусу грипу типу А та В, респіраторно-синцитіального вірусу. При цьому слід підкреслити, що енісаміум є прямим інгібітором вірусної РНК-залежної РНК-полімерази вірусу SARS-CoV-2 і вірусу грипу А і В. Він має низьку токсичність і привабливий профіль безпеки.

Юрген Ріхт (Juergen Richt), доктор наук, професор, заслужений професор Університету штату Канзас (Kansas State University), Мангеттен, штат Канзас, США, розповів про особливості проведення неклінічного етапу досліджень противірусних молекул проти COVID-19, детально зупинившись на перевагах застосування комбінації проти­запальних та противірусних препаратів та тому, наскільки це сприяє зниженню вірусного навантаження та покращенню функціонального стану легень в експерименті на тваринах.

Елена Ґоворкова, доктор медичних наук, Дитяча дослідницька лікарня Святого Юди (St. Jude Children’s Research Нospital), директор лабораторії вірусології Департаменту інфекційних захворювань, Мемфіс, штат Теннессі, США, продовжила тему противірусної терапії при COVID-19 у клінічній практиці, поділившись досвідом американських лікарів. Доповідач навела результати ряду клінічних досліджень застосування противірусних препаратів та їх комбінацій з різними лікарськими засобами. Підсумовуючи, Е. Ґоворкова підкреслила важливість вибору відповідних первинних та вторинних кінцевих точок дослідження під час вивчення противірусних препаратів для лікування пацієнтів з COVID-19.

Адольфо Ґарсіа-Састре (Adolfo Garcia-Sastre), професор Icahn School of Medicine at Mount Sinai, департамент мікробіології, м. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США, присвятив свою доповідь питанням вакцинопрофілактики. Зокрема, він розповів про розробку вакцини від COVID-19 з використанням вектору на основі вірусу хвороби Ньюкастла (Newcastle disease virus — NDV). Попередні дані щодо розробленої вакцини виявилися багато­обіцяючими, адже її застосування сприяє утворенню як зв’язуючих, так і нейтралізуючих антитіл із загальним збільшенням їх кількості в 4–10 разів.

Стефано Еллі (Stefano Elli), доктор філософських наук, Інститут хімічних і біохімічних досліджень Ронцоні, Мілан, Італія, представив результати дослідження впливу енісаміуму на SARS-CoV-2. За його словами, енісаміум виявився активним у зниженні вірусного навантаження SARS-CoV-2 у клітинах (Caco-2, HEK 293T). За допомогою методів молекулярного докінгу та моделювання молекулярної динаміки було показано, що енісаміум, зокрема його активний метаболіт VR17-04, є прямим інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази SARS-CoV-2.

Павло Бабіч, ДП «Державний експертний центр МОЗ України», Kиїв, Україна, представив результати дослідження застосування АМІЗОН^® МАКС III фази у пацієнтів з COVID-19 середнього ступеня тяжкості. Багатоцентрове подвійне слiпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження ефективності та безпеки препарату АМІЗОН^® МАКС, капсули 0,5 г, виробництва АТ «Фармак», в комбінації з базовою терапією у пацієнтів з COVID-19, викликаним вірусом SARS-COV-2, середнього ступеня тяжкості було заплановано і проведено відповідно до принципів доказової медицини. Дослідження має найвищий рівень доказовості, оскільки згідно з рейтинговою системою оцінки доказовості клінічних досліджень його можна віднести до класу I (A)  — подвiйне слiпе рандомізоване плацебо-контрольоване випробування. Ці характеристики є визначальними щодо якості дослідження та отриманих результатів. Так, багатоцентровість дослідження дозволила зменшити помилку, пов’язану з регіональними особ­ливостями лікування хворих. Подвійна засліпленість (ні пацієнт, ні лікар не знали, що приймав хворий: плацебо чи досліджуваний препарат) зменшувала суб’єктивність в клінічній оцінці результатів лікування і ймовірність пов’язаної з нею помилки. Рандомізація зменшувала похибку, пов’язану з відбором пацієнтів і їх включенням у дослідження. Незалежний моніторинговий комітет з контро­лю за даними в «засліпленому» режимі приймав рiшення щодо включення кожного пацієнта в популяцію для аналізу чи виключення з неї. Крім того, було проведено міжнародний аудит цього випробовування на відповідність його критеріям належної клінічної практики (Good Clinical Practice — GCP), який не виявив суттєвих порушень, що могли б вплинути на якість дослідження.

Дослідження було проведено у 14 клінічних центрах в рiзних регіонах України. У ході випробування було рандомізовано 592 пацієнти. Частина хворих не відповідали критеріям включення/виключення, тому у фінальному аналізі популяції intent-to-treat (усі пацієнти, що почали отримувати лікування; ITT) враховували дані 285 хворих. Висновок щодо ефективностi препарату АМІЗОН^® МАКС було зроблено на підставі результатів за первинною кінцевою точкою для IТТ-популяції. До ITT-популяції було включено всіх рандомізованих пацієнтів і таких, що мали оцінку стану 4 бали за шкалою тяжкості (SR) на 1-й день під час рандомізації та валідні дані щодо ефективності в наступних точках оцінки. У якості первинної кінцевої точки було обрано покращення стану пацієнта як мінімум на 2 бали (в порівнянні зі станом на момент рандомізації) за шкалою тяжкості стану (модифікованою шкалою ВOO3) в днях. Тобто стан 4 — «Госпіталізований, потребує дoдaткoвoï терапії киснем» мав змінитися на стан 6 — «Госпіталізований, не потребує додаткової терапії киснем та більше не потребує постійної медичної допомоги».

Відповідно до отриманих результатів АМІЗОН^® МАКС продемонстрував статистично достовірно вищу ефективність порівняно з плацебо. Особливо ефективним АМІЗОН^® МАКС був для групи пацієнтів віком старше 50 років, що дуже важливо, враховуючи, що вік пацієнта впливає на перебіг COVID-19. У разі раннього початку застосування препарату АМІЗОН^® МАКС (до 4-го дня включно) покращення стану пацієнтів спостерігалося через 8 днів, а аналогічний показник для плацебо становив 13 днів. Таким чином, застосування лікарського засобу АМІЗОН^® МАКС дозволяло прискорити одужання пацієнта на 5 днів, також запобігти погіршенню стану пацієнтів, знизивши ризик погіршення стану на 1 бал за шкалою тяжкості протягом періоду лікування приблизно в 4 рази.

Необхідно підкреслити, що в групі хворих, які приймали у складі комплексної терапії препарат АМІЗОН^® МАКС, не було жодного летального випадку і всі пацієнти видужали до 21-го дня. У групі плацебо сталося 3 летальні випадки, один пацієнт не досяг первинноï кiнцевоï точки за перiод перебування в дослiдженнi (28 діб), один пацієнт видужав на 25-й день, 2 —на 24-й день i один — на 23-й день, що є вагомим аргументом на користь застосування препарату АМІЗОН^® МАКС у комплексній терапії хворих на COVID-19.

На 15-й день дослідження в групі плацебо було виписано 85,7% пацієнтів, а у групі АМІЗОН^® МАКС — 94,4% пацієнтів, що свідчить на користь ефективності лікування в групі АМІЗОН^® МАКС у порівнянні з групою.

Спостерігалося достовiрне зменшення вираженостi кашлю в групі АМІЗОН^® МАКС у порівнянні з групою плацебо на 3-, 4- і 5-й дні лікування.

Згідно з аналізом даних безпеки та переносимості профіль безпеки АМІЗОН^® МАКС був прий­нятним і співвідношення користь/ризик свідчило на користь застосування препарату АМІЗОН^® МАКС у відповідному дозуванні.

Таким чином, отримані результати підтверджують ефективність застосування лікарського засобу АМІЗОН^® МАКС при лікуванні пацієнтів з COVID-19 у порівнянні з плацебо. Так, доведено, що АМІЗОН^® МАКС:

• пришвидшує процес видужування пацієнтів, особливо при ранньому застосуванні;
• запобігає погіршенню стану пацієнтів і, відповідно, розвитку летальних випадків;
• пришвидшує зменшення вираженості кашлю;
• має більш виражений терапевтичний ефект для хворих віком 50 років і старше.

Про організацію вірусологічного супроводу клінічного дослідження застосування АМІЗОН^® МАКС розповіла Алла Мироненко, докторка медичних наук, професорка, завідувачка відділу ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського Національної академії медичних наук України». Для супроводу клінічного дослідження було проведено відповідні підготовчі роботи, зокрема сертифікацію лабораторії Укр­медтестстандартом. У 2020 та 2021 р. було успішно проведено зовнішній контроль якості ВООЗ методу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) (грип та SARS-CoV-2). Отримано дозвіл на роботу з вірусом SARS-CoV-2 методом ПЛР. А також було проведено аудит лабораторії. Для дослідження зразків на наявність вірусу SARS-CoV-2 використовувалася високочутлива сертифікована тест-система для виявлення цього вірусу TaqPath™ COVID-19 RT-PCR kit (на 1000 реакцій) Thermo Fisher Scientific копії РНК у зразку. Таким чином, підготовча робота забезпечила успішне виконання вірусологічної частини клінічного дослідження. Під час проведення вірусологічної частини клінічного дослідження було повністю виключено суб’єктивний компонент при обліку результатів.

Інформація для професійної діяльності медичних та фармацевтичних працівників

АМІЗОН^® МАКС. Склад. Діюча речовина: амізон^® (енісаміуму йодид). Лікарська форма. Капсули. Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Код ATХ J05A Х17. Показання. Лікування хворих на грип та ГРВІ. Лікування пацієнтів з COVID-19 середнього ступеня тяжкості в комбінації з базовою терапією. Протипоказання. Підвищена чутливість до препаратів, які містять йодид, молекулярний йод або ковалентно зв’язаний йод, а також до інших компонентів препарату. Побічні реакції. Найбільш поширеними побічними реакціями були розлади смаку, фолікуліт, назофарингіт, головний біль і лімфаденопатія. Дослідження: підвищені рівні стимулюючого гормону щитовидної залози в крові; підвищення артеріального тиску. Загальні розлади: втомлюваність. Інфекції та інвазії: фолікуліт, назофарингіт, риніт. Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння: задишка. Порушення з боку крові і лімфатичної системи: лімфаденопатія. Порушення з боку нервової системи: головний біль, запаморочення. Порушення з боку органа зору: набряк повік. Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія. Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: еритема, набряк обличчя, свербіж обличчя, набряк, свербіж, висип, папульозний висип, кропивʼянка. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: діарея, сухість у роті, розлади смаку, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі. Категорія відпуску. Без рецепта. Виробник. АТ «Фармак». Р.п. UA/12415/01/01. Термін дії необмежений з 04.07.2017 р. З повною інформацією можна ознайомитися в інструкції для медичного застосування препарату.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!