Требования ICH GCP: контакты с этическим комитетом

Т. Ефимцева

Законодательная основа существования и функционирования экспертных советов медицинских учреждений (Institutional Review Boards — IRB), американских аналогов локальных ЭК при лечебных учреждениях, была заложена впервые в  США национальным законом об исследованиях (National Research Act) в 1974 г. [1]. Этот документ появился на свет после скандала, связанного с  исследованием естественного течения сифилиса у афроамериканцев (Tuskegee Syphilis Study) и, кроме требования к рассмотрению и надзору за исследованиями независимыми советами (IRB), он содержал положения о формировании Национальной комиссии защиты людей, привлекаемых в качестве испытуемых к биомедицинским и поведенческим исследованиям (National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research), которая впоследствии подготовила известный Бельмонтский отчет [2]. Обязанность контактировать с IRB исходно возлагалась (а во многих случаях и продолжает возлагаться) именно на исследователя, так как эти советы образовывались при каждом лечебном учреждении. В настоящее время в связи с  тенденцией к существенному укрупнению и  расширению географии исследований все большее распространение даже в США получают центральные IRB. В Европе же требование к существованию единого мнения ЭК прямо содержится в Директиве 2001/20/ЕС [3]. Соответственно, при использовании центрального (или локального, но действующего как центральный для конкретного клинического исследования) ЭК (или IRB) роль ответственного исследователя каждой клинической базы уменьшается, так как многие функции в общении с ЭК на себя забирает либо ответственный исследователь, либо спонсор клинического исследования (в зависимости от особенностей национального законодательства). Поэтому требования раздела 4.4. ICH GCP [4, 5] («Контакты с ЭК») необходимо рассматривать через призму каждой конкретной ситуации, соблюдая, однако, основные принципы защиты прав и благополучия испытуемых.

4.4.1. Исследователь/медицинское учреждение могут начинать исследование только после того, как ЭК даст письменное одобрение/положительное решение (с указанием даты) относительно протокола исследования, формы письменного информированного согласия, ее новых редакций, методик привлечения испытуемых к участию в  исследовании (например, рекламных объявлений) и  другой письменной информации, предназначенной для испытуемых.

Пункт 4.4.1

Необходимость одобрения протокола клинического исследования ЭК четко указана в шестом из основных принципов ICH GCP: «2.6. Исcледование следует проводить в  соответствии с протоколом, в отношении которого заранее получено одобрение/положительное решение ЭК». С другой стороны, в разделе ICH GCP, посвященном функционированию ЭК, содержится требование к рассмотрению протокола, письменных форм информированного согласия, методик привлечения испытуемых, письменной информации, предоставляемой испытуемым, а также других документов (п. 3.1.2). Это необходимо для того, чтобы члены ЭК смогли обоснованно сформулировать свое мнение относительно этичности/неэтичности заявленного клинического исследования и выполнить основную функцию — защиту прав, безопасности и благополучия всех испытуемых (п. 3.1.1). Безусловно, до того, как начать клиническое исследование (привлечение испытуемых), исследователь обязан удостовериться в том, что письменное одобрение ответственного ЭК действительно получено (устная информация о том, что исследование одобрено, а письмо будет составлено в ближайшем будущем, не дает права исследователю начинать клиническое испытание). Необходимо подчеркнуть также, что решение об этической приемлемости исследования остается правомерным только при соблюдении протокола, использовании форм информированного согласия и процедур набора испытуемых, одобренных ЭК.

Пункт 4.4.2

Это требование ICH GCP напрямую связано с требованием к ЭК периодически пересматривать материалы клинического исследования (п. 3.1.4), принимая во внимание, в  том числе, изменения профиля безопасности исследуемого препарата, а также с  обязанностью спонсора клинического исследования обновлять брошюру исследователя при появлении новой значимой информации (п. 5.12.2). Очевидно, что при рассмотрении многоцентрового клинического исследования центральным ЭК (или локальным, обеспечивающим единое мнение для всех клинических баз в стране), ответственный исследователь каждой клинической базы не должен подавать обновленную брошюру исследователя в  центральный ЭК (иначе это приведет к скоплению в ЭК десятков и сотен одинаковых документов) — это становится обязанностью либо спонсора, либо координирующего исследователя (в зависимости от национального законодательства). В Украине, например, обновленная брошюра исследователя, содержащая обновленные данные по безопасности исследуемого препарата, рассматривается как существенная поправка к одобренному клиническому исследованию, поскольку может повлиять на оценку соотношения пользы и риска (такая же трактовка Директивы 2001/20/ЕС применяется и в странах Евросоюза), и подается в ЭК и  регуляторные органы спонсором клинического исследования [3, 6]. Ответственный исследователь каждой клинической базы в этом случае при получении новой брошюры от спонсора должен удостовериться в том, что она была подана на рассмотрение в регуляторные органы и  ответственный ЭК, что после рассмотрения они не возражают против дальнейшего проведения клинического исследования, а если оговорено внутренними стандартными операционными процедурами или соответствующей корреспонденцией — предоставить обновленную брошюру локальному ЭК своего медицинского учреждения. Само собой разумеется, что каждый исследователь должен ознакомиться с содержанием этой обновленной брошюры и проследить за тем, чтобы это сделали его сотрудники.

Пункт 4.4.3

Как уже было отмечено, ICH GCP требует от ЭК периодического текущего рассмотрения уже одобренного клинического исследования (п. 3.1.4). Для полноценного выполнения этого требования ЭК должен, помимо прочего, регулярно получать обновленную информацию о ходе проведения исследования на  клинических базах, что включает в себя сообщения о серьезных непредвиденных побочных реакциях (п. 4.11.1), периодические отчеты о ходе исследования (п. 4.10.1), новую информацию, которая может изменить степень риска для испытуемых (п. 4.10.2) и др. Следует подчеркнуть, что ICH GCP по сути не регламентирует строго, с каким именно ЭК (локальным при медицинском учреждении, центральным, локальным, обеспечивающим единое мнение, или каким-либо другим) должен общаться исследователь при проведении клинического исследования, — это зависит в первую очередь от особенностей локального законодательства и в меньшей степени от стандартных операционных процедур клинической базы и медицинского учреждения в  целом.

Важно!

Перед началом каждого клинического исследования ответственному исследователю на каждой клинической базе рекомендуется запросить письменные инструкции от спонсора и локального ЭК своего медицинского учреждения с четким перечнем необходимой к  сообщению информации и распределением обязанностей.

Вопрос-ответ

1. Какие санкции могут применяться к ответственному исследователю, который вовремя не информировал ЭК о существенных изменениях в проводимом клиническом исследовании?

Любое несвоевременное предоставление ответственным исследователем ЭК новой существенной информации о проводимом клиническом исследовании необходимо рассматривать как нарушение ICH GCP. Исключением являются случаи, когда ответственность за предоставление такой информации берет на себя спонсор, представитель спонсора (контрактная исследовательская организация) или координирующий исследователь, — например, в  случае подачи в ЭК обновленной брошюры исследователя в многоцентровом клиническом исследовании. В зависимости от того, какая информация не была предоставлена вовремя, насколько существенной была отсрочка, а также от других обстоятельств, такое нарушение может быть расценено как незначительное или значительное (ставящее под угрозу благополучие испытуемых или целостность и качество данных). Если нарушение выявлено во время проведения инспекции регуляторным органом, оно будет отмечено в  отчете об инспекции. В случае выявления системных нарушений, регуляторный орган может принять решение о дисквалификации исследователя. В перечне кодировок инспекционных находок, представленных на официальном сайте Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственным средствами США (Food and Drug Administration), нарушения, связанные с непредоставлением ЭК информации, закодированы под номером 15 («неинформирование IRB об изменениях, непредоставление отчета о ходе исследования») [7].

2. Что относится к  методикам привлечения испытуемых (п. 4.4.1), нуждающихся в дополнительном рассмотрении ЭК?

В общем к методикам привлечения испытуемых, нуждающихся в  рассмотрении ЭК, можно отнести любые действия ответственного исследователя и членов его команды, направленные на поиск добровольцев и  выходящие в то же время за рамки рутинной практики. Часто в международных клинических исследованиях для привлечения испытуемых используют рекламу (нужно отметить, однако, что в  Украине такая практика пока еще не распространена), при этом под рекламой понимается не только красиво оформленное сообщение в газете или по радио, но и просто информация, размещенная в холле поликлиники, на  двери кабинета ответственного исследователя и  т.д. Любые и все рекламные материалы должны быть рассмотрены ЭК, положительное мнение ЭК об их использовании должно быть получено до размещения таких информационных сообщений. В странах, где такая практика распространена (например, в США), многие ЭК уже разработали специальные инструкции для исследователей с указанием основных моментов, требующих внимания при разработке таких рекламных/информационных материалов. Среди прочего рекомендуется делать объявления достаточно краткими, используя понятные слова и  несложные формулировки, в то же время обязательно должно присутствовать (желательно в  заголовке) упоминание о том, что проводится исследование, при описании изучаемого препарата необходимо использовать определение «исследуемый», но не «новый», «более хороший» или «улучшенный», следует избегать утверждений о безопасности, эффективности или превосходстве по каким-то параметрам исследуемого препарата, не стоит делать акцент на выгодах, которые ожидают испытуемых, в том числе сообщать о сумме компенсации (возможно только указать, что расходы/затраты/неудобства будут компенсированы) и т.д. Каждый конкретный ЭК при рассмотрении рекламно-информационных материалов руководствуется своими стандартными операционными процедурами. Исследователю же необходимо помнить, что использование подобных материалов без предварительного одобрения ЭК является серьезным нарушением ICH GCP и во многих странах — локальных регуляторных требований, что может повлечь за собой ответственность. n

Татьяна Ефимцева