|
ПРОКОНВЕРТИН В ЛОКАЛЬНОМ ЭПИЦЕНТРЕ ГЕМОСТАЗА
Процесс тромбообразования представляет собой ряд сложных взаимодействий различных факторов свертывания крови (ФСК) и подразделяется на несколько этапов. На первом этапе при участии ряда плазменных и тромбоцитарных ФСК образуется тромбопластин. На втором — тромбопластин в комплексе с VII (проконвертином) и X ФСК (фактор VII и фактор Х) и в присутствии ионов кальция превращает неактивный белок протромбин в активный фермент тромбин. На третьем этапе растворимый белок фибриноген под действием тромбина превращается в нерастворимый фибрин, составляющий «строму» тромба.
В процессе гемостаза основную роль играет комплекс, который образуется при избирательном взаимодействии тканевого фактора (ТФ; фиксирован на мембранах субэндотелиальных клеток и не контактирует непосредственно с кровью) и активированного фактора VII (фактор VIIа). В норме уровень фактора VIIа составляет приблизительно 1% (около 4 нг/мл) от общего уровня протеина фактора VII. Сам по себе фактор VIIа не проявляет ферментативной активности, но образующийся в месте повреждения сосуда комплекс фактора VIIа–ТФ активирует фактор IХ и фактор Х и запускает многоступенчатый коагуляционный каскад с участием как плазменных, так и клеточных (тромбоцитарных) ФСК, в результате чего значительно повышается локальный синтез тромбина, активирующего превращение фибриногена в фибрин и формирование стабильного и надежного гемостатического сгустка.
НОВОСЕВЕН В ГЕМАТОЛОГИИ
Рекомбинантный активированный человеческий ФСК VIIа — препарат НовоСевен (эптаког альфа (активированный)), разработанный и выпускаемый компанией «Ново Нордиск», в течение более чем 15 лет клинического применения зарекомендовал себя как эффективное средство для заместительной патогенетической гемостатической терапии при различных типах кровотечений. Болюсное введение НовоСевена в дозе 90–120 мкг/кг обеспечивает эффективный гемостаз у пациентов с ингибиторной гемофилией, компенсируя недостаток ФСК VIII или IХ, максимально активируя тромбоциты в месте повреждения и способствуя полноценному синтезу тромбина. Приведенные данные применимы и по отношению к пациентам с приобретенной гемофилией (Hedner U. Recombinant activated factor VII as universal hemostatic agent. Blood Coagulation and Fibrinolisis, 1998,9; suppl.).
От прочих препаратов ФСК НовоСевен отличается локальным механизмом гемостатического действия: проявляет ферментативную активность только в комплексном соединении с ТФ, что обусловливает минимальную вероятность системной активации коагуляционного процесса. Кроме того, благодаря рекомбинантной (генно-инженерной) технологии производства препарат не оказывает иммуногенного действия — не провоцирует антителообразование, приводящее к ингибированию гемостатического эффекта.
НОВОСЕВЕН: НОВЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ГОРИЗОНТЫ
В середине 80-х годов прошлого столетия, когда по окончании клинических испытаний НовоСевен был зарегистрирован сначала в Дании, а затем в других странах Европы и в США (Roberts H.R. Brief history of Novo-Seven. Blood Coagulation and Fibrinolisis, 1998, 9; suppl. 1), в качестве показаний к его применению были установлены ингибиторные формы гемофилии, приобретенная форма гемофилии (аутоиммунное разрушение ФСК при системных коллагенозах, злокачественных опухолях, токсических поражениях печени, после антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К, в результате массивных кровотечений в ранний послеродовой период и др.), гипопроконвертинемия (наследственная форма геморрагического диатеза, обусловленная врожденным дефицитом фактора VII) и др.
К концу 90-х годов, когда НовоСевен получил широкое признание у гематологов Европы и Северной Америки, были получены данные, свидетельствующие об эффективности препарата при купировании профузных посттравматических кровотечений. Так, в 1998 г. в одну из клиник Израиля в крайне тяжелом состоянии был доставлен 19-летний военнослужащий с пулевым ранением в живот, вызвавшим разрыв нижней полой вены, массивное внутреннее кровотечение, гиповолемический шок III–IV степени, кетоацидоз, гипотермию с признаками ДВС-синдрома. Перевязка v. cava inferior и трансфузия 5 л эритроцитарной массы, 3 л свежезамороженной плазмы, 20 доз тромбоцитарной массы и 10 доз криопреципитата не привели к остановке кровотечения, которое продолжалось со скоростью 300 мл/мин. В качестве терапии спасения больному болюсно ввели НовоСевен в дозе 60 мкг/кг. Через 10 мин после инъекции скорость кровотечения уменьшилась до 10–15 мл/мин, хотя сохранялось медленное просачивание по всей раневой поверхности. Через 1 ч после повторного введения препарата в той же дозе основные показатели свертывания крови приблизились к норме, просачивание прекратилось, что позволило хирургам найти и перевязать несколько мелких поврежденных сосудов. Пострадавший выжил, состояние в послеоперационный период было стабильным, геморрагических рецидивов не наблюдалось (Kenet G. et al. The treatment of traumatic bleeding by means of recombinant factor VII. Lancet Research Letters, 1999, vol. 354: 9193).
После опубликования в приложении к журналу «Lancet» описанного случая рекомбинантный фактор VIIа (препарат НовоСевен) стали применять для купирования кровотечений различного генеза, в частности, в хирургической и акушерской практике. В научной литературе последних лет появляется все больше сообщений об успешном использовании препарата как эффективного и безопасного универсального гемостатического средства в клинических ситуациях, когда применение традиционных гемостатиков не дает желаемого результата. Так, описаны случаи успешного использования НовоСевена для остановки профузных внутренних кровотечений после хирургических вмешательств — резекции кишечника при болезни Крона и лимфоме кишечника — у пациентов, у которых ранее не отмечалось нарушений системы свертывания крови (White B. et al. British Journal of Haematology 1999; 107: 677–678).
Василий Леонидович Новак, доктор медицинских наук, профессор, директор Института патологии крови и трансфузионной медицины АМН Украины (г. Львов), главный специалист Министерства здравоохранения Украины по гематологии:
— К сожалению, на сегодняшний день в нашей стране обеспечение высокоочищенными вирусинактивированными и человеческими рекомбинантными ФСК составляет менее 1% от необходимого объема закупок. Что касается криопреципитата (гемостатического средства эпохи 50-х годов прошлого века, которое сегодня и в развивающихся-то странах редко используется!), то им мы обеспечены на 4,1%. Каким бы ограниченным не был бюджет здравоохранения и какими бы дорогостоящими не были эти препараты, такое положение недопустимо.
В последнее время на государственном уровне, в частности Министерством здравоохранения, принимаются меры, направленные на преодоление кризиса в этой области. Недавно состоялось первое аппаратное совещание МЗ, посвященное проблеме гемофилии и вопросам обеспечения пациентов гемостатиками, на котором подробно рассматривалась ситуация с обеспечением населения кровеостанавливающими средствами. Нам наконец удалось создать единый Всеукраинский реестр больных гемофилией (впервые не только в нашей стране, но и в пределах ближнего зарубежья). Согласно этому реестру в нашей стране зарегистрирован 2601 больной гемофилией. Теперь мы знаем, сколько среди них больных гемофилией A, гемофилией B, пациентов с болезнью Виллебранда. Препараты ФСК являются для них жизнеспасающими, улучшить обеспечение ими крайне необходимо. В этом направлении сегодня сделан еще один важный шаг: разработана (и одобрена МЗ) Монопрограмма по гемофилии, которая предусматривает оказание неотложной помощи при тех или иных кровотечениях с использованием «препарата спасения» НовоСевена — оригинального препарата компании «Ново Нордиск», созданного на основе моноклональных антител. Во-первых, он является рекомбинантным, во-вторых — активированным ФСК. В этом заключается одно из основных клинических преимуществ: гемостатическое действие препарата проявляется не при введении в сосудистое русло, а непосредственно в месте кровотечения, вызванного повреждением сосуда, то есть там, где необходимо. Вторая особенность препарата: его используют в тех случаях, когда «традиционные» гемостатики требуют введения в значительно более высоких дозах (я имею в виду ингибиторную форму гемофилии). Кроме того, как свидетельствует опыт зарубежных ученых, НовоСевен можно использовать не только при гемофилии, но и при других видах кровотечений независимо от их этиологии и локализации. Как я уже отмечал, препарат сам «находит» нужное место действия.
Вера Дмитриевна Дроздова, кандидат медицинских наук, руководитель отдела проблем гематологии детского возраста Института гематологии и трансфузиологии АМН Украины, главный специалист Министерства здравоохранения Украины по детской гематологии:
— Для того чтобы по жизненным показаниям остановить массивное кровотечение у ребенка, больного гемофилией, в крови которого уже циркулируют антитела, ингибирующие вводимый фактор VIII или IХ, использование обычной «рабочей» дозы ФСК (как правило, 20–60 Ед/кг) однократно является малоэффективным. Для достижения гемостаза необходимо повысить ее в 10 раз! Но и это не предел, поскольку титр антител каскадно повышается с каждым последующим введением. Значит, эффективность вновь снижается, значит, вновь нужно повышать дозу, что приводит к увеличению лекарственной нагрузки на организм, возрастанию стоимости лечения, — это замкнутый круг.
Уникальность свойств НовоСевена обусловлена универсальностью его гемостатического действия. Это «готовый» активированный фактор VII, для «включения» которого в гемостатический каскад не требуется промежуточных стадий, он позволяет, минуя целый ряд физиологических этапов, практически сразу получить главный субстрат первичного тромба (тромбина) «по месту требования» — в зоне кровотечения. С этим связана способность НовоСевена останавливать кровотечения не только при гемофилии, но и при многих других видах нарушения свертывания — при дефиците протромбина (особенно в акушерской практике), при афибриногенемии, болезни Виллебранда, дефиците факторов VII, V, X (как врожденных, так и приобретенных формах), при различных видах тромбоцитопений и тромбоцитопатий, когда остановить почечное или желудочно-кишечное кровотечение представляется крайне сложной задачей.
Лечение детей с нарушенной системой свертывания крови — это особая проблема, ведь они так же подвижны, как их здоровые сверстники, соответственно высок риск травматизма, но они не отдают себе отчета в его последствиях, не умеют беречься… К сожалению, в нашей клинике НовоСевен не применялся, но, если станет возможной его государственная закупка, этот препарат обязательно должен быть в арсенале детской гематологической клиники. Пусть немного, пусть один флакон в качестве «неприкосновенного запаса» — для спасения жизни ребенка в случае тяжелого кровотечения, не поддающегося остановке с помощью рутинных гемостатических средств.
Виктор Журавель
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим