У чому суть раціональної розробки препаратів?

Віктор Маргітич

— Відкриття (discovery), розробка, клінічні випробування та реєстрація оригінального лікарського засобу потребують значних коштів. Обсяги інвестицій, які спрямовують фармацевтичні компанії на виконання цих завдань, постійно збільшуються і сьогодні сягають 1 млрд дол. США, а за деякими оцінками — майже 2 млрд дол. (Gilbert J. et al., 2003; DiMasi J.A. et al., 2003). Значною мірою це пов’язане з тим, що багато біологічно активних речовин та препаратів-кандидатів виключають із подальших досліджень та розробки, і на ринок у складі лікарського засобу виводиться одна з декількох тисяч нових молекул.

Багаторічна практика створення лікарських засобів у економічно розвинених країнах кардинально відрізняється від тієї, що використовували на теренах колишнього СРСР. За радянських часів не вимагали доводити доцільність використання певної речовини у складі препарату, достатньо було лише теоретично обґрунтувати, що та чи інша молекула може бути корисною для лікування. При цьому не приділяли достатньої уваги клінічному вивченню ефективності та безпеки. Здається, зараз такий підхід все ще залишається актуальним у розробці нових лікарських засобів в Україні. У той же час раціональна розробка препаратів вже проходить фазу становлення і здійснюється зусиллями деяких фармацевтичних компаній. Те саме стосується і розробки відтвореного, генеричного препарату, який повинен бути по суті подібним оригінальному (тобто препарату порівняння), зареєстрованому на підставі повного реєстраційного досьє.

В ЄС створено банк референтних препаратів. Виробники можуть надсилати на адресу Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMEA) відповідні запити. Саме таким способом користуються співробітники ВАТ «Фармак». Інший пласт інформації, доступний у регуляторних органах, стосується визначення біоеквівалентності. Щоправда, ЕМЕА відповідає не так швидко, як Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA), і до отримання відповіді проходять не тижні, а місяці.

Слід зазначити, що як референтний не обов’язково виступає саме той оригінальний препарат, який був зареєстрований уперше в світі. Так, якщо на основі повного досьє дозвіл на маркетинг у країні отримав інший препарат, він може виступати як референтний. Іншого роду колізія виникає, коли в США та ЄС референтними вважають різні лікарські засоби. У такому випадку майбутньому виробникові генерика необхідно вирішувати, на якому з них зупинити свій вибір при фармацевтичній розробці. При цьому сісти на два стільці, скоріше за все, не вдасться, бо існує висока ймовірність того, що профіль розчинності та інші характеристики в означених препаратів різні.

Обрання референтного препарату дуже важливе на ранніх стадіях розробки генеричного лікарського засобу. Крім того, слід визначитися з джерелом отримання активного фармацевтичного інгредієнта відповідної кристалічної структури, а також вивчити питання можливої хімічної взаємодії з ексцепієнтами. Їх підбір слід здійснювати таким чином, щоб профіль розчинності генеричного препарату точно відповідав такому оригінального, що, за певних умов, є свідченням терапевтичної еквівалентності.

Також ми перевіряємо термодинамічну розчинність фармацевтичної субстанції, її кристалографічну структуру, морфологію гранул. На основі цих даних намагаємося передбачити, які фактори потенційно можуть ускладнити розробку препарату. Наприклад, якщо активна речовина досить інертна, стійка при зберіганні, то цей процес буде більш легким, ніж у випадку з нестійкою активною речовиною. Так, сполуки, які містять альдегідну групу, швидко розпадаються, утворюються домішки, декотрі з яких можуть становити навіть токсикологічну небезпеку. Все це необхідно врахувати ще на стадії преформуляції. Після цього ми вивчаємо взаємодію активного фармацевтичного інгредієнта з окремим ексцепієнтом (що дає змогу мати певне уявлення, як буде поводити себе діюча речовина в лікарській формі) та приймаємо рішення про використання того чи іншого ексцепієнту.

Переходячи до наступного етапу, слід перевірити відповідність діючої речовини вимогам Фармакопеї. Бувають випадки, коли відповідна монографія є у Фармакопеї США, а розробник хоче зареєструвати препарат у ЄС. Тоді цей момент слід окремо уточнювати в реєстраційних документах і наводити відповідну статтю з американської Фармакопеї. Якщо розробку генеричного препарату починають на досить ранніх стадіях існування оригінального і відповідної фармакопейної монографії не існує, робота ускладнюється. Ми мусимо довести, що та субстанція, яку ми обрали, і готова лікарська форма за суттю подібні оригінальному препарату. Використовуються різні фізико-хімічні методи, у тому числі рентгеноструктурний аналіз, ядерно-магнітний резонанс, хроматографія та ін. Такий арсенал підходів допомагає довести, що субстанція та готова лікарська форма повністю подібні таким препарату порівняння.

Наступним кроком є формуляція — створення препарату в певній лікарській формі шляхом підбору кількісно-якісного складу. При цьому необхідно досягти належного ступеня розчинності препарату, що перевіряють відповідними тестами. Завдяки цьому намагаються забезпечити вивільнення діючої речовини у визначеній кількості в певному відділі травного тракту. Якщо препарат характеризується високою розчинністю та проникністю, від вивчення біоеквівалентності можна відмовитися. В інших випадках необхідно проводити визначення біоеквівалентності in vivo.

Наступним етапом є вивчення стабільності. Для цього використовують зразки, отримані як під час пілотного, так і індустріального виробництва. У зв’язку з цим слід особливо підкреслити нижченаведене.

В економічно розвинених країнах обов’язково використовують масштабування виробництва. Чому? Це дійсно пов’язано з дотриманням вимог GMP. Вони «вбудовуються» в препарат на стадії виготовлення пілотних зразків. До моменту створення в лабораторії готової лікарської форми необхідно провести валідацію процесів, і їх слід перенести, збільшити в масштабах індустріального виробництва. При цьому розробляють підходи до управління критичними точками. І якщо валідацію пілотного процесу було проведено належним чином, ми не будемо мати проблем на стадії виробництва завдяки масштабуванню з урахуванням усіх критичних точок.

Тобто перш ніж розпочинати випробування біоеквівалентності та клінічних досліджень, необхідно мати пілотну схему, яка відповідає нормам GMP, Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — ICH) тощо.

Державний фармакологічний центр МОЗ України дедалі більше гармонізує вимоги до реєстрації лікарських засобів з тими, що застосовують в Європі. Процес іде, але здоровий ґлузд підказує, що це неможливо зробити за один день. GMP не може бути просто модним словом, вона не матиме жодного сенсу за відсутності належної науково обґрунтованої фармацевтичної розробки.

Вимоги до забезпечення якості препарату завдяки фармацевтичній розробці в усьому світі висуваються згідно з нормами ICH. Слід зазначити, що досьє у форматі загального технічного документа (Common Technical Document — CTD) — дуже зручне передусім для рецензента, а також для заявника. Такий формат забезпечує можливість перехресних посилань, завдяки чому дуже легко знаходити необхідну інформацію та вносити зміни відповідно до модифікацій виробничого процесу. Досьє у форматі СTD спонукає підібрати необхідну інформацію, отриману згідно з вимогами ICH, і потім розкласти по поличках. Ця робота нескладна, але потребує досвіду і знань. n

Матеріал підготувала Дар’я Полякова, фото Ігоря Кривинського