Можно ли выявить склонность к тромбозу до вакцинации? По данным отчета о побочных реакциях в Германии от 9 апреля

13 Квітня 2021 5:35 Поділитися
Редкие, но существенно превышающие фоновую частоту случаи иммунной тромбоцитопении с тромбозом или без него после вакцинации векторными вакцинами против COVID-19 привлекают внимание экспертов и требуют стратификации рисков. Можно ли выявить предрасположенность к таким реакциям до вакцинации, принять профилактические меры? А как насчет случаев инфарктов и инсультов после введения м-РНК вакцин, действительно ли их частота повышена по сравнению с обычной?

Институт Пауля Эрлиха (Paul Ehrlich Institut — PEI) 9 апреля опубликовал очередной бюллетень «Предполагаемые побочные эффекты и осложнения после вакцинации для защиты от COVID-19» по данным, собранным до 2 апреля. К этому времени введено 14,4 млн доз вакцин (табл. 1). Доля женщин среди вакцинированных, по данным на 22 марта 2021 г., — 64%, лиц в возрасте моложе 60 лет — 68%. Среди получивших вакцину Comirnaty доля людей моложе 60 лет составила 23%, вакцину COVID-19 «Moderna» — 38%, Vaxzevria — 86%.

Таблица 1. Количество введенных доз различных вакцин в Германии до 2 апреля 2021 г.
Вид вакцины Всего 1 доза 2 доза
Comirnaty («BioNTech») 10 722 876 6 562 591 4 160 285
COVID-19 («Moderna») 713 067 541 246 171 821
Vaxzevria («AstraZeneca») 2 945 125 2 943 061 2064
Всего 14 381 068 10 046 898 4 334 170

К 2 апреля 2021 г. Институт Пауля Эрлиха получил в общей сложности 31 149 индивидуальных сообщений о предполагаемых побочных эффектах или побочных реакциях (осложнениях) после вакцинации против COVID-19 в Германии. Их частота составила 2,2 случая на 1000 доз вакцины, для тяжелых случаев — 0,2 на 1000 доз.

Какие реакции отмечали чаще всего?

В табл. 2 показано количество случаев подозреваемых побочных реакций, о которых сообщили после вакцинации от COVID-19, и соответствующие показатели отчетности на 1000 доз разных вакцин в период с 27 декабря 2020 г. по 2 апреля 2021 г. в Германии.

Таблица 2. Частота сообщений о подозреваемых побочных реакциях после введения разных вакцин
Вид вакцины Количество сообщений Из них о тяжелых реакциях Всего на 1000 доз Тяжелых на 1000 доз
Comirnaty («BioNTech») 12 409 1832 (14,8%) 1,2 0,2
COVID-19 («Moderna») 1139 107 (9,4%) 1,6 0,2
Vaxzevria («AstraZeneca») 17 170 1375 (8,0%) 5,8 0,5
Неуточненная 445 122 (26,8%)
Всего 31 149 3436 (11,0%) 2,2 0,2

На момент отправки сообщений 40,4% побочных реакций полностью разрешились, выраженность 24,3% уменьшилась, 23,8% — не уменьшилась, в 10% такого рода информация не указана и в 1,4% сообщений уведомили о летальных исходах (рис. 1). В 0,1% сообщений речь шла о необратимых последствиях (например инфаркт миокарда, отслоение сетчатки, рубец после расчесывания места укола).

Рис. 1
 Результат нежелательных явлений после вакцинации против COVID-19 по данным спонтанных сообщений
Результат нежелательных явлений после вакцинации против COVID-19 по данным спонтанных сообщений

После введения Comirnaty чаще всего сообщали о боли в месте укола, головной боли и усталости. После вакцинации Vaxzevria — о гриппоподобном состоянии, лихорадке и ознобе. Сыпь чаще всего отмечали после вакцинации препаратом COVID-19 от «Moderna». Наиболее часто отмечаемые подозреваемые побочные реакции по данным спонтанных сообщений обобщены на рис. 2.

Рис. 2
 Частота различных нежелательных явлений после вакцинации по данным спонтанных сообщений
Частота различных нежелательных явлений после вакцинации по данным спонтанных сообщений

Серьезные побочные реакции

Серьезные нежелательные реакции отмечены в 3436 случаях. При этом 1832 подозреваемых случая произошли после вакцинации Comirnaty, 107 — вакциной COVID-19 компании «Moderna» и 1375 — Vaxzevria, 122 — не уточненной вакциной. Летальными исходами на момент подачи сообщений закончились 407 из этих подозреваемых случаев (рис. 3).

Рис. 3
 Соотношение между серьезными и несерьезными реакциями после разных вакцин от COVID-19
Соотношение между серьезными и несерьезными реакциями после разных вакцин от COVID-19

Летальные исходы

Институт Пауля Эрлиха зафиксировал 407 смертей среди вакцинированных лиц в возрасте 24–102 лет. Медиана составила 85 лет, и средний возраст — 82 года. Временные отношения между вакцинацией и смертельным исходом варьировали от менее чем 1 ч до нескольких дней после вакцинации. 321 человек умер после вакцинации Comirnaty, 60 — после неуточненной вакцины против COVID-19, 7 — после вакцинации от COVID-19 препаратом «Moderna» и 19 — Vaxzevria. Подавляющее большинство людей с летальными исходами имели в анамнезе несколько заболеваний, в том числе онкопатологию, почечную недостаточность, болезни сердца и сосудов, предположительно явившиеся причиной смерти. Отдельные подозреваемые случаи подвергнуты дополнительному рассмотрению Институтом Пауля Эрлиха с запрашиванием информации.

Реакции под особым наблюдением

Анафилаксия. В совокупности после первой дозы Comirnaty отмечено 66 случаев анафилактических реакций, 21 — после второй, 14 — после первой дозы Vaxzevria и по 1 — после первой и второй доз вакцины компании «Moderna».

Тромбоцитопения. Тромбоцитопения ниже значения 150 000/мкл отмечена в 14 сообщениях после введения Comirnaty (в период 49 дней и в неизвестный срок — по 3 сообщениям) (табл. 3). После Vaxzevria отмечено 64 случая тромбоцитопении в период 39 дней после введения, а в 12 случаях временной интервал между вакцинацией и началом симптомов неизвестен. Тромбоцитопения в 4 случаях сопровождалась кровоизлиянием в мозг. Возраст соответствующих пациентов, 3 женщин и мужчины, составлял от 24 до 62 лет. В 23 случаях тромбоцитопения сопровождалась тромбозом венозного синуса.

Таблица 3. Случаи тромбоцитопении, зарегистрированные после вакцинации против COVID-19
Случаи Comirnaty Компании «Moderna» Vaxzevria
Количество случаев с тромбоцитопенией 17 0 64
Женщины (возраст) 12 (16–89 лет) 0 53 (22–82 года)
Мужчины (возраст) 5 (42–94 года) 0 11 (24–54 года)

По сравнению с фоновой заболеваемостью идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) частота тромбоцитопении после введения Comirnaty не превышает фоновую. Относительно Vaxzevria Комитет по оценке риска фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) пришел к выводу, что необычный тромбоз с низким содержанием тромбоцитов должен считаться очень редким побочным эффектом Vaxzevria (ранее — вакцина COVID-19 от «AstraZeneca»), с внесением необходимой информации в инструкцию по применению.

Тромбоз центральной/синусовой вены

По состоянию на 2 апреля 2021 г. Институт Пауля Эрлиха получил сообщения о 42 случаях тромбоза венозного синуса после вакцинации Vaxzevria. В 23 этих случаях сообщали также о тромбоцитопении. За исключением 7 случаев, их зафиксировали у женщин в возрасте 20–63 лет и мужчин — 24–58 лет (рис. 4). У 8 пациентов (5 женщин и 3 мужчин) заболевание закончилось летальным исходом. У некоторых больных с поствакцинальным тромбозом синуса и тромбоцитопенией выявлены высокие титры антител к тромбоцитам (РТ4), что также характерно для аутоиммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), при которой тромбозы могут возникать и без введения гепарина.

Рис. 4
 Распределение (%) случаев тромбоза вен синуса после вакцинации Vaxzevria по возрасту и полу
Распределение (%) случаев тромбоза вен синуса после вакцинации Vaxzevria по возрасту и полу

Тромбоз венозного синуса после вакцинации Vaxzevria у женщин отмечали намного чаще (83,3% против 16,7%), хотя женщин также вакцинировали чаще, чем мужчин. У женщин в возрасте 20–59 лет отмечено значительно больше случаев (n=33), чем ожидалось на основе фоновой заболеваемости (стандартизированный коэффициент заболеваемости равен 23,57; 95% доверительный интервал (ДИ) 16,22–33,10). То же самое относится к мужчинам в возрасте 20–59 лет (коэффициент 27,20; 95% ДИ: 10,94–56,04).

После вакцинации Comirnaty выявлено 7 случаев тромбоза синусовых вен, и ни в одном из них не было отмечено тромбоцитопении. Пострадали 3 женщины в возрасте 34–81 года и 4 мужчин в возрасте 81–86 лет. Количество зарегистрированных случаев соответствует фоновой заболеваемости в расчете на количество введенных доз.

Другие случаи тромбоза

В табл. 4 представлен обзор зарегистрированных случаев тромбоза после введения отдельных вакцин, дифференцированного на венозный и артериальный с тромбоцитопенией и без нее.

Таблиця 4. Характеристики случаев тромбоза после вакцинации
Характеристики случаев Количество случаев
Comirnaty Компании «Moderna» Vaxzevria
Венозный тромбоз с эмболией 89 4 188
Женщины (средний возраст) 54 (81 год) 2 (83 года) 141 (44 года)
Мужчины (средний возраст) 35 (78 лет) 2 (61 год) 47 (53 года)
Венозный тромбоз с эмболией + тромбоцитопения 0 0 27
Женщины (возраст) 0 0 25 (22–63 года)
Мужчины (возраст) 0 0 2 (32+36 лет)
Артериальный тромбоз 104* 1 43
Женщины (средний возраст) 38 (77 лет) 0 23 (46 лет)
Мужчины (средний возраст) 65 (68 лет) 1 (69 лет) 20 (54 года)
Артериальный тромбоз с тромбоцитопенией; только женщины (средний возраст) 0 0 2 (41+56 лет)
Всего 193 5 231
*Пол не указан в одном случае

Наиболее частыми зарегистрированными артериальными тромбозами были инфаркт мио­карда и инсульт. Венозными — тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии.

Опрос с приложением SafeVac 2.0

В опросе о побочных реакциях после вакцинации с помощью приложения SafeVac 2.0 к 2 апреля приняли участие 154 134 человека из 10 046 898 вакцинированных. Это соответствует 1,5% вакцинированных людей. Возраст 133 542 участников составлял 18–59 лет, 11 731 — 60–69 лет, 4060 — 70–79 лет и 4801 — старше 80 лет. Наиболее частые симптомы были временными и включали боль в месте инъекции (n=105 621 запись), утомляемость (n=87 837), головная боль (n=81 369), мышечная боль (n=55 570), недомогание (n=53 397), озноб (n=45 625), лихорадка (n=41 695), боль в суставах (n=34 104), головокружение (n=32 938) и отек места инъекции (n=27 300).

Можно ли предсказать риск осложнений до вакцинации?

7 апреля в Научном медиацентре (Science Media Center) Германии прошел пресс-брифинг, посвященный возможной связи между вакцинацией Vaxzevria и побочными реакциями в Германии и ЕС. Выступая на мероприятии, представитель Постоянной комиссии по вакцинации Германии (Ständige Impfkommission — STIKO) Марианна Ребль-Матье (Marianne Röbl-Mathieu) отметила, что пока никаких факторов риска, кроме возраста (до 60 лет), не выявлено. Она предпочла бы взглянуть на это с другой стороны: если существует повышенный риск тяжелого течения Covid-19 из-за фоновых заболеваний, оценка соотношения риска и пользы в отношении вакцины «AstraZeneca» скорее положительная.

Роберт Кламрот (Robert Klamroth), главный врач отделения внутренних болезней Центра ангиологии и гемостазиологии сосудистой медицины Клиники Вивантес (Vivantes Klinikum) во Фридрихсхайне, заместитель председателя Центра ангиологии и гемостазиологии (Angiologie und Hämostaseologie Zentrum) пояснил, что доказательная база все еще слаба, но ведущей гипотезой является выдвинутая группой под руководством профессора Андреаса Грайнахера (Andreas Greinacher) из Университета Грайфсвальда (Universität Greifswald) о патогенетической связи наблюдаемых реакций с ГИТ. Так, как минимум в 4 из 9 исследованных образцов пострадавших пациентов были выявлены высокие титры аутоантител, направленных против комплекса фактора свертывания крови, фактора тромбоцитов 4 (PF4) и гепарина, хотя пациенты не получали гепарин в качестве терапии*. Гипотеза заключается в том, что вместо гепарина что-то еще, например, вакцинный вектор или белок-спайк, связывается с PF4 и запускает активацию тромбоцитов, объяснил Р. Кламрот. Это явление также известно как индуцированная вакциной протромботическая иммунная тромбоцитопения.

Если аутоантитела так легко определить, нельзя ли проверить их наличие перед вакцинацией? Нет, пояснил Р. Кламрот: если аналогия с ГИТ была правильной, этих антител скорее всего не было бы до вакцинации. Только в отдельных случаях, например, если не раньше, чем за 3 мес до прививки проводили терапию гепарином, некоторый уровень антител можно было бы зафиксировать.

Вероятно, проблема касается векторных вакцин

Профессор Кристиан Богдан (Christian Bogdan), директор Института микробиологии, клинической микробиологии, иммунологии и гигиены при университетской больнице в Эрлангене (Universitätsklinikum Erlangen), также являющийся членом STIKO, отметил на мероприятии, что серьезные необычные тромбоэмболические явления также наблюдались в США после введения вакцины против COVID-19 от «Janssen» — также векторной на основе аденовируса, хотя и человеческого, в то время как Vaxzevria — аденовируса шимпанзе. PRAC в настоящее время расследует 4 случая тромбоза после вакцинации препаратом от «Janssen».

Какими могут быть профилактика и лечение?

К. Богдан не поддерживает идею профилактического приема парацетамола перед вакцинацией: «С иммунологической точки зрения профилактический прием противовоспалительного средства в определенном смысле представляет собой игру с иммунным ответом и, возможно, несколько более низкой иммунной стимуляцией». Другими словами: поствакцинальная защита может быть ниже. Эксперты также не рекомендуют принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве антикоагулянта для предотвращения образования тромбов. «Нет никаких доказательств, — отметил Р. Кламрот. — Мы не рекомендуем это на данный момент».

Как лечить, если у пациента развивается редкая тромбоцитопения и тромбоз? По словам Р. Кламрота, пострадавших можно лечить иммуноглобулинами класса IgG, которые вытесняют антитела, активирующие тромбоциты, а также связываются с Fc-рецепторами тромбоцитов, не активируя их. «Так что это, вероятно, замещение в чистом виде, — пояснил Р. Кламрот. — Вот почему вы должны назначать относительно высокую дозу (1 г/кг массы тела) 2 дня подряд, чтобы прервать этот механизм. В этом случае у пациента будут высокие шансы на успех».

В целом эксперты сходятся во мнении, что польза векторных вакцин перевешивает потенциальные риски. Стратификация рисков, которую внедряют в настоящее время, не противоречит этой оценке.

По материалам www.pei.de; www.sciencemediacenter.de; www.rki.de; www.sciencemag.org
*Kupferschmidt К., Vogel G. (2021) A rare clotting disorder may cloud the world’s hopes for AstraZeneca’s COVID-19 vaccine. Mar 27.

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті