Заметки с полей–3

Отечественному потребителю препараты группы анорексигенов знакомы еще с советских времен. Справочник под редакцией М.Д. Машковского «Лекарственные средства», редакция 1993 г. (раздел «VI. Анорексигенные средства», том II, Глава 11, с. 242–244):

По всей видимости, их постигла участь адипозина: увы, вводя эти названия в поисковик базы данных ООО «МОРИОН» «Лекарственные средства» (обновляемой по состоянию на текущую дату), мы не находим их имен. Это значит, что на современном рынке этих препаратов нет, поскольку в свое время они были отвергнуты медициной, удалены из клинической практики, сняты с производства и забыты. Дабы понять принципы действия, все же обратимся к фенамину (глава І «Лекарственные средства, действующие преимущественно на ЦНС», раздел «IV. Психотропные препараты», группа «Ж. Средства, стимулирующие ЦНС», подраздел «а) Психомоторные стимуляторы», группа фенилалкиламинов):

Второй препарт этой группы — Меридил:

Завершает группу Сиднокарб, который:

Иных уж нет, а те далече. С одной стороны, принцип подавления аппетита кажется вполне логичным. В то же время вспомним, что голод — это, пожалуй, самое филогенетически древнее чувство (эмоция), поскольку является главной защитной реакцией и сигналом тревоги при недостатке питательных веществ, а значит жизненно важной энергии. И если глубже всмотреться в механизм действия анорексигенов, то становится ясно, что в его основу заложен принцип дерегуляции: с периферии в мозг поступают афферентные алармы, но — тщетно, компетентные структуры мозга к ним глухи, эфферентной команды «отбой» не дают. Или иначе: мозг «забыл» проголодаться, а органам пищеварения (исполнителям) это неведомо, они работают в «эксплуатационном режиме» и — работают вхолостую.

Патобиохимический механизм действия анорексигенов прост: пока в сыворотке крови достигается концентрация действующего вещества, достаточная для подавления импульсов из ответственных центральных структур, — человек не испытывает голода, от пищи отказывается, худеет. Когда в силу тех или иных причин (например, побочных реакций) пациент прекращает принимать препарат и биохимическое воздействие на центры заканчивается, на человека вновь нападает голод и он с утроенной силой наедается. Каждая из шести бегло рассмотренных выше справок (Фепранон, Дезопимон, Мазиндол, Фенамин, Меридил и Сиднокарб) завершается вполне логичной и закономерной подробностью: препараты этой группы относятся к списку хранения «А», все они отпускаются исключительно по рецепту врача.

В разное время различные препараты этой группы были отозваны с рынков США и стран ЕС — в связи с их побочным влиянием на ЦНС (главным образом, амфетаминоподобным), а также на сердечно-сосудистую систему: повышенный риск развития геморрагического церебрального инсульта (Kernan W.N. et al., 2000) и легочной гипертензии (Langleben D., 1998).

В 1997 г. группа анорексигенов понесла сокрушительные потери: практически одновременно, в целях безопасности, с рынков были изъяты два ее представителя — фенфлурамин и дексфенфлурамин. Поэтому, когда в ноябре того же 1997 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) одобрило сибутрамин как средство для лечения патологического ожирения и поддержания сниженной массы тела, оказывающее центральное действие путем усиления чувства насыщения после приема пищи, — он стал одним из всего двух лекарственных средств, официально одобренных для длительной терапии ожирения.

Пожалуй, последний тезис особенно иллюстративен в отношении «тотальной», то есть не до конца избирательной нейротропности сибутрамина как истинного представителя группы анорексигенов системного действия (см. выше — Фенамин). С другой стороны, фармакологическое действие сибутрамина не избирательно в отношении основного тригерного фактора ожирения — пищевого жира (см. выше и «Заметки с полей–1»), а подавляет аппетит в целом. Его применение не вырабатывает пищевого поведения, не корректирует рацион, и человек становится как бы пожизненным заложником лечения: худеет — пока у него угнетен аппетит, а аппетит у него угнетен — пока он принимает препарат. Если же пациент по тем или иным причинам (например, из-за побочных реакций) вынужден прервать лечение, то не остается никаких сдерживающих факторов для возобновления исходно-привычной массы тела.

Итак, применение сибутрамина основано на ограничении поступления пищи в связи со снижением аппетита и на соответствующем снижении калорийности рациона. Подтверждена его эффективность для уменьшения (Bray G.A. et al., 1999), уменьшения и поддержания массы тела (Apfelbaum M. et al., 1999; Smith E.G., Goulder M.A., 2001; Wirth A., Krause J., 2001), и в особенности ее длительного поддержания на достигнутом уровне (James W. P. et al., 2000). Уменьшение избыточной массы тела ассоциируется с достоверным улучшением метаболического статуса, гликемического контроля, стабилизацией артериального давления (АД) у пациентов с гипертензией, однако присущее сибутрамину влияние на термогенез ограничивает эти позитивные эффекты (Nisoli E. et al., Obes Rew., 1, 127–139, 2000). Одиннадцать двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаний (ИМТ участвовавших пациентов — 27–43 кг/м²) подтвердили статистически достоверное дозозависимое сибутрамин-индуцированное уменьшение массы тела по сравнению с плацебо. В нескольких из них было выявлено стойкое снижение и удержание достигнутых параметров массы тела на протяжении 12 мес. При этом максимальная длительность клинических испытаний сибутрамина составляет 2 года (к примеру, в отношении орлистата накоплен значительный массив 4-летних данных).

Согласно инструкции по медицинскому применению, у пациентов, не достигших уменьшения массы тела на 2 кг в течение первых 4 нед. лечения сибутрамином в дозе 10 мг, врач должен пересмотреть терапевтическую схему и выбрать один из двух путей: либо повысить дозу сибутрамина с 10 до 15 мг (максимальная суточная доза, превышение которой не рекомендуется), либо прекратить курс лечения (US Prescribing Information. «Abbott Laboratories»). Лечение сибутрамином, превышающее по длительности 12 нед. не рекомендовано для тех пациентов, у которых в течение этого срока не удалось достичь 5% уменьшения массы тела (European Prescribing Information. «Abbott Laboratories»). В то же время, авторы недавнего исследования (в котором на базе результатов семи многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаний сибутрамина изучается корреляция между интенсивностью его раннего, среднесрочного и целевого эффектов с целью принятия решения о дальнейшем применении препарата в случае недостаточного начального эффекта; Finer N. et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 8, 2006, 206–213) отмечают, что в клинической практике очень многие пациенты, не отмечающие быстрого уменьшения массы тела, зачастую сами отказываются от лечения еще задолго до окончания 12-недельного срока.

В статье O. Bosello и соавторов под названием «Sibutramine lost and found» (Eating Weight Disord. 7: 161–167, 2002), которое позволим себе перевести как «Сибутрамин. Взлеты и падения», отмечается любопытный факт: изначально сибутрамин разрабатывался как антидепрессант, ингибирующий обратный захват серотонина и норадреналина и увеличивающий энергозатраты организма. Многие авторы отмечают побочные эффекты сибутрамина — головную боль, сухость во рту, бессонницу, звон в ушах, головокружение, нервозность, депрессию во время приема и после отмены препарата, суицидальные идеи и суицидальные попытки, другие психиатрические и неврологические нарушения, главным образом амфетаминогенного характера (Clark D.W.J. et al., 2000; Binkley K. et al., 2002; Goh B.K. et al., 2003; Porter J.A. et al., 2004; Mathus-Vliegen E.M.H., 2005; Taflinski T. et al., 2000; Sayin T. et al., 2005; Sibutramine US Prescribing Information. «Abbott Laboratories»). О значимом повышении у нормо- и гипертензивных пациентов уровня АД (что требует его постоянного мониторинга), а также повышении частоты сердечных сокращений при приеме сибутрамина сообщают: Wooltorton E. et al., 2002; Halpern A. et al., 2002; Guven A. et al., 2004; Birkenfeld A.L. et al., 2002, 2005. В связи с этим сибутрамин с особой осторожностью применяют у пациентов с гипертоническим анамнезом, а у больных с коронарогенными заболеваниями, застойной сердечной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма и инфарктом миокарда в анамнезе его использование строго противопоказано.

Рассматривая сибутрамин в соотносительном контексте с другими группами средств, применяемых при ожирении и избыточной массе тела (см. «Заметки с полей–1»), мы уже рассказывали читателю о так называемом итальянском случае с временным отзывом сибутрамина с рынка Италии по причине фатальных побочных реакций и последующей его реабилитацией. В петиции от 19 марта 2002 г. уже упоминавшейся нами в предыдущей публикации активной американской общественной организации «Public Citizen’s Health Research Group» в адрес FDA высказывается требование запретить маркетинг сибутрамина и удалить его с рынка. Причем на сей раз приводится довольно веская аргументация, которая базируется на данных клинических испытаний и их систематических обзоров, а также системы постмаркетингового фармаконадзора. С момента лонча препарата в феврале 1998 г. по март 2003 г. включительно «Public Citizen’s» насчитала 49 летальных случаев кардиоваскулярных катастроф среди людей, принимавших сибутрамин, только в США. Возраст 27 из них (68%) не достиг 50 лет. Подчеркивается также, что не вызывает сомнения способность сибутрамина существенно повышать уровень систолического и диастолического АД — основного фактора риска развития приступов стенокардии и внезапной кардиальной смерти (именно внезапная остановка сердца послужила причиной смерти большинства из 49 погибших пациентов). Кроме того, звучит призыв доисследовать сибутрамин в разрезе тератогенности, а пока включить в инструкцию к препарату жесткое ограничение в отношении применения при беременности. Мотивом послужили данные о заболеваемости врожденной патологией развития у детей, матери которых во время беременности принимали сибутрамин (в дополнение к уже имевшимся экспериментальным данным у животных о существенном повышении при приеме сибутрамина частоты различных аномалий развития; Hertig D., 1996). По результатам, полученным «Public Citizen’s» на основании анализа базы данных сообщений о побочных реакциях самой же FDA (FDA Adverse Event Reports), зафиксированы случаи развития у таких детей стеноза аортального клапана с сердечным шумом, врожденной кардиомегалии, ряда других врожденных заболеваний сердца, гипоплазии желудочков (недоразвитие сердечных камер); при этом в инструкции к препарату предостережение о влиянии на плод отсутствует (http://www.citizen.org).

FDA отреагировало на это обращение, направив на имя генерального директора компании «Abbott Laboratories» предупредительное письмо, в котором указывается на факты ненаправления компанией в адрес FDA информации о зафиксированных серьезных и непредвиденных побочных реакциях в отношении ряда ее лекарственных средств, в том числе препарата Meridia. В заключение письма должностное лицо FDA задает руководителю компании вопрос: «Какие меры предпринимает «Abbott», чтобы гарантировать, что все стандартные операционные процедуры по оповещению о побочных реакциях внедрены компанией в полном объеме и отражают действительную практику компании, ее подразделений и контрактных партнеров в сфере информирования о побочных реакциях » (“http://www.fda.gov“).

Имеется достаточно свежий Кокрановский систематический обзор (Norris S.L. et al., Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25(1): CD004096), посвященный фармакотерапии избыточной массы тела у взрослых с сахарным диабетом II типа. В нем проанализированы 22 рандомизированных контролируемых испытания трех препаратов — флуоксетина (общее количество участников — 296), орлистата (2036) и сибутрамина (1047 пациентов). Все три рассмотренных препарата обусловливают значимое по сравнению с плацебо уменьшение массы тела при длительности курса лечения от 12 до 57 нед. Для орлистата были характерны гастроинтестинальные побочные реакции; для флуоксетина — тремор, сонливость и повышенное потоотделение; тахикардия и сердцебиение — для сибутрамина, причем о последнем сказано, что его безопасность оставляет сомнения («The safety of sibutramine is uncertain»).

Общеизвестно, что одной из проблем при отказе от курения, особенно в первое время, является увеличение массы тела. Одна из идей по устранению этой проблемы — подавление эндоканнабиноидных рецепторов — нашла свое решение в разработке компании «Санофи–Авентис» Acomplia^® (римонабант), средства, которое поможет пациентам бросить курить и избавиться от избыточной массы тела. Римонабант является первым селективным блокатором каннабиноидных (СB₁) рецепторов (Gelfand E.V., Cannon C.P., 2006). Недавно он рекомендован для регистрации в ЕС как препарат для лечения пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ >27 кг/м²) с сопутствующими факторами риска, в частности сахарным диабетом II типа или дислипидемией (вопрос о применении с целью избавления от курения пока открыт). Ведутся и другие разработки.

Еще никогда до настоящего времени исследования этиологии и патогенеза ожирения не велись так интенсивно. Никогда к поиску новых средств для уменьшения массы тела не привлекалось столько инвестиций, сколько сегодня. Поэтому, заключают O. Bosello и соавторы, трудно переоценить значение — как для пациентов, так и для врачей — достоверной и своевременной информации о соотношении риск/польза существующих и будущих лекарственных препаратов, используемых для лечения ожирения, уменьшения массы тела и длительного поддержания последней на достигнутом — благоприятном для пациента — уровне.o

Ф. Снегирёв