Европейское исследование онасемногена плюс другие варианты терапии СМА

Дорого, но эффективно: Zolgensma (онасемноген абепарвовек-xioi) помогает детям со спинальной мышечной атрофией (СМА) сидеть самостоятельно. Об этом свидетельствуют данные из США (исследование STR1VE, послужившее основанием для разрешения на маркетинг), и теперь подтверждается европейским исследованием STR1VE-EU (Day J.W. et al., 2021; Mercuri E. et al., 2021).

Спинальная мышечная атрофия — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое поражает двигательные нейроны (головного и спинного мозга, контролирующие движения мышц). Пациентам с этим заболеванием не хватает белка поддержки двигательных нейронов (survival motor neuron — SMN), что приводит к их разрушению. Белок SMN кодируется двумя генами — SMN1 и SMN2. Пациенты со спинальной мышечной атрофией не имеют функционирующего гена SMN1, но у них есть по крайней мере одна копия гена SMN2, которая в основном производит короткий малофункциональный белок SMN. В отсутствие лечения дети со СМА 1-го типа редко доживают до 3 лет.

Препарат онасемногена представляет собой векторную, ассоциированную с аденовирусом, генную терапию, нацеленную на причину СМА. Вводимый однократно путем внутривенной инфузии вектор (молекулярно модифицированные вирусы) доставляет полностью функциональную копию SMN-гена человека в клетки-мишени. Однократное внутривенное введение препарата приводит к экспрессии белка SMN в мотонейронах ребенка, что улучшает мышечные движения и функции, а также выживаемость ребенка со СМА. Дозирование определяется в зависимости от массы тела пациента.

Результаты STR1VE

Согласно результатам проводившегося в США исследования III фазы 13 (59%) из 22 пациентов достигли функционального независимого сидения в течение 30 с или дольше в возрасте 18 мес (по сравнению с 0 из 23 пациентов в группе нелеченных) (Day J.W. et al., 2021). 20 пациентов (91%) не нуждались в постоянной вентиляции легких в возрасте 14 мес (против 6 (26%) в когорте нелеченых). Все пациенты, получавшие онасемноген абепарвовек, имели по крайней мере одно нежелательное явление (наиболее частым из них была гипертермия). Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями были бронхиолит, пневмония, респираторный дистресс и респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит.

Результаты STR1VE-EU

Европейское исследование завершили 32 пациента, получившие онсемноген абепарвовек в среднем возрасте 4,1 мес. 14 (44%) из 32 пациентов достигли основной конечной точки функционального независимого сидения в течение не менее 10 с до 18-месячного возраста (против 0 из 23 нелеченных). 31 (97%) из 32 пациентов, принимавших препарат, не нуждались в постоянной искусственной вентиляции легких через 14 мес по сравнению с 6 (26%) из 23 пациентов, не получавших терапию. 32 (97%) из 33 пациентов имели по крайней мере одно, а 6 (18%) — несколько нежелательных явлений, считавшихся серьезными. Наиболее частыми побочными эффектами были гипертермия (22 (67%) из 33), инфекции верхних дыхательных путей (11 (33%)) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (9 (27%)). Одна смерть, не связанная с исследуемым препаратом, произошла от гипоксически-ишемического повреждения мозга вследствие инфекции дыхательных путей.

«По сравнению с исследованием в США, в котором не участвовали дети, нуждавшиеся в искусственной вентиляции легких или зондовом питании, в европейском исследовании также принимали участие младенцы, у некоторых из которых отмечали тяжелые симптомы СМА 1-го типа, — пояснила профессор Кристин Кляйн (Christine Klein), бывший президент (Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. – DGN). — Тем не менее, в целом препарат показал хорошую эффективность, большинство детей достигли ожидаемых показателей развития. В ходе исследования почти 90% не нуждались в питании через зонд, и более 90% остались без поддерживающей вентиляции». В дальнейших исследованиях теперь следует контролировать долгосрочную эффективность и безопасность.

Эффективность и безопасность с течением времени

Долгосрочную безопасность и стойкость ответа у детей со спинальной СМА 1-го типа после получения заместительной генной терапии онасемногеном абепарвовеком оценили при помощи участников исследования І фазы START (Mendell J.R. et al., 2021). В анализ включены 13 из 15 первоначальных пациентов START. Среднее время с момента введения дозы составило 5,2 (диапазон 4,6-6,2) года: 5,9 лет в когорте низких доз и 4,8 — терапевтических доз. Средний возраст пациентов — 38,9 ( 25,4-48,0) мес. Все 10 пациентов в когорте терапевтических доз остались живы и не нуждались в постоянной вентиляции легких (поддерживающую продолжали получать те же пациенты, что и до лечения). У всех 10 пациентов, получавших терапевтическую дозу, сохранялись ранее приобретенные двигательные навыки. Два пациента достигли нового рубежа — «стояние с поддержкой» без использования нусинерсена. Авторы заключили о долгосрочном благоприятном профиле безопасности до 6-летнего возраста и клинической стойкости терапевтической эффекта.

Прочие варианты терапии

Интратекальный антисмысловой олигонуклеотид Spinraza (нусинерсен) и пероральный низкомолекулярный Evrysdi (рисдиплам) (одобренные в США и Европе) нацелены на сплайсинг гена SMN2 , что улучшает продукцию функционального белка SMN. Нусинерсен показан для лечения детей и взрослых со СМА, при этом поддерживающие дозы вводят каждые 4 мес. Рисдиплам показан для лечения наиболее распространенной формы СМА, известной как «5q SMA» (термин «5q» относится к его генетической причине), у пациентов в возрасте 2 мес и старше с клиническим диагнозом СМА 1-го, 2-го или 3-го типа или с 1–4 копиями гена SMN2. Рисдиплам в форме раствора принимают ежедневно, дозируя в зависимости от массы тела.

Согласно базе данных для аптек LAUER-TAXE, на которую ссылается «DAZ», вводимый однократно онсемноген абепарвовек обходится плательщикам в 1 945 000 евро (при этом возможно заключение договоров с учетом результатов лечения). Препарат нусинерсена для интратекального введения (поддерживающая доза — каждые 4 мес) — 92 474 евро за дозу. Один флакон 60 мг рисдиплама (0,75 мг/мл) стоит 10 943 евро (дети от 2 мес до двух лет получают 0,2 мг/кг массы тела ежедневно).

Список использованной литературы

Day J.W., Finkel R.S., Chiriboga C.A. et al. (2021) Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol, 20(4): 284-293. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00001-6. Epub 2021 Mar 17. PMID: 33743238.

Mendell J.R., Al-Zaidy S.A., Lehman K.J., et al. (2021) Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy. JAMA Neurol, 78(7): 834–841. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.1272.

Mercuri E Muntoni F., Baranello G. et al. (2021) STR1VE-EU study group. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol, 20(10): 832-841. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00251-9. PMID: 34536405.

По материалам www.institut-myologie.org; dgn.org; www.ema.europa.eu;
www.fda.gov; www.institut-myologie.org; www.cgm.com; www.deutsche-apotheker-zeitung.de

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!