Отчеты ВОЗ по разработкам новых антибиотиков: «Никогда еще необходимость в решениях не была столь неотложной»

21 Січня 2020 12:34 Поділитися
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) заявила 17 января в связи с публикацией двух новых отчетов, что сокращение частных инвестиций и отсутствие инноваций в разработке новых антибиотиков подрывают усилия по борьбе с лекарственно-устойчивыми инфекциями. Препараты, находящиеся на последних стадиях разработки, которых ныне насчитывается около 60 (50 антибиотиков и 10 биопрепаратов), как ожидается, не принесут значительной пользы по сравнению с существующими методами лечения. При этом лишь очень немногие из них нацелены на наиболее угрожающие общественному здоровью резистентные микроорганизмы (грамотрицательные бактерии). Находящиеся на более ранних стадиях разработки лекарственные средства являются более многообещающими, но потребуются многие годы, прежде чем они станут доступными для пациентов.

«Никогда еще угроза устойчивости к противомикробным препаратам не была столь насущной, а необходимость в решениях — более неотложной, — отметил д-р Тедрос Адханом Гебрейе­сус (Tedros Adhanom Ghebreyesus), генеральный директор ВОЗ. — В настоящее время предпринимаются многочисленные инициативы по снижению резистентности, но нам также необходимо, чтобы страны и фармацевтическая промышленность активизировали свою деятельность, обеспечили устойчивое финансирование и новые инновационные препараты».

В упомянутых отчетах — «Антибактериальные препараты в клинической разработке — анализ перспектив клинической разработки антибиотиков» и «Антибактериальные препараты в доклинической разработке» — также отмечено, что исследования и разработки в данной области ведут в основном малые или средние предприятия, тогда как крупные фармацевтические компании продолжают покидать данное поприще.

Список приоритетных патогенов

В 2017 г. ВОЗ опубликовала* список патогенных микроорганизмов, представляющих повышенный риск для здоровья человека по причине устойчивости к большинству существующих методов лечения (рис. 1).

Рис. 1
Приоритетные патогены (ВОЗ)
Приоритетные патогены (ВОЗ)

В список, разработанный группой независимых экспертов под руководством ВОЗ, включили 12 классов бактерий и туберкулезную палочку. С его помощью стремились побудить медицинское исследовательское сообщество разработать инновационные методы лечения патологий, вызванных этими резистентными бактериями.

За 2 года — 8 новичков

Из 8 новых антибиотиков, из которых 1 предназначен для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, только 2 — ваборбактам+меропенем и лефамулин, стали родоначальниками ранее не существовавших классов (таблица).

Таблица. Антибиотики, получившие разрешение на маркетинг с июля 2017 по сентябрь 2019 г.
МНН (торговое наименование) Владелец разрешения на маркетинг Регулятор Фармакологический класс Способ введения Показание Статус по классификации AWaRe
Делафлоксацин (Baxdela) Melinta FDA (6/2017 ОБИККС,10/2019 ВБП) Фторхинолоны В/в
и пероральный
ОБИККС, ВБП Watch
Ваборбактам+меропенем (Vabomere) Melinta FDA (8/2017)EMA (11/2018) Боронатный ингибитор бета-лактамаз+карбапенем В/в ОИМП Reserve
Plazomicin (Zemdri) Achaogen FDA (8/2018) Аминогликозиды В/в ОИМП Reserve
Эравациклин (Xerava) Tetraphase FDA (8/2018)EMA (9/2018) Тетрациклины В/в ОВБИ Reserve
Омадациклин (Nuzyra) Paratek FDA (10/2018) Тетрациклины В/в
и пероральный
ВБП (в/в), ОБИККС (в/в, перорально) Reserve
Релебактам+имипенем/циластатин (Recarbrio) MSD FDA (7/2019) Диазабициклооктановые ингибиторы бета-лактамаз+карбапенем/ингибитор деградации В/в ОИМП, ОВБИ
Лефамулин Nabriva FDA (8/2019) Плевромутилин В/в
и пероральный
ВБП
Претоманид TB Alliance FDA (8/2019) Нитроимидазолы Пероральный МЛУ-ТБ
Примечание. ОБИККС — острая бактериальная инфекция кожи и кожных структур; ВБП — внебольничная пневмония; ОИМП — осложненная инфекция мочевыводящих путей; ОВБИ — острая внутрибрюшная инфекция; МЛУ-ТБ — туберкулез со множественной лекарственной устойчивостью; FDA — Food and Drug Administration; EMA — European Medicines Agency.

Остальные же являются производными известных групп антибиотиков. К примеру, эравациклин и омадациклин представляют собой тетрациклины, из которых только первый активен против устойчивых к карбапенему энтеробактерий (carbapenem-resistant Enterobacteriaceae).

Ваборбактам + меропенем и плазомицин вошли в Примерный перечень основных лекарств ВОЗ. Делафлоксацин отнесен к категории «поднадзорных» (Watch) в классификации антибиотиков «Access, Watch, Reserve — AWaRe», тогда как ваборбактам + меропенем, наряду с эравациклином, омадациклином и плазомицином — как резервные (Reserve). Вышеперечисленные антибиотики широкого спектра действия одобрены в основном для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, а также интраабдоминальных инфекций.

Обзор клинических исследований

На разных стадиях клинической разработки ныне находятся 50 антибиотиков, действующими веществами которых являются новые химические соединения, включая комбинации, и 10 биопрепаратов, действие которых направлено против прио­ритетных патогенов, C. difficile и микобактерий туберкулеза (ТБ) (рис. 2).

Рис. 2
 Антибактериальные средства, находящиеся в клинической разработке (фазы 1–3)
Антибактериальные средства, находящиеся в клинической разработке (фазы 1–3)

32 из них лишь предназначены для борьбы с приоритетными патогенами, 12 — ТБ и 6 — C. difficile, но большинство имеют лишь ограниченные преимущества по сравнению с существующими антибиотиками.

В то же время был достигнут некоторый прогресс в разработке антибиотиков, направленных на критические грамотрицательные бактерии: Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Чуть более половины выше­упомянутых 32 антибиотиков проявляют автивность против по меньшей мере одной из названных 3 бактерий. Однако только 2 из них — цефидерокол (фаза 3) и SPR-206 (фаза 1), проявляют активность против всех трех критических приоритетных патогенов. А те, в свою очередь, способны вызывать тяжелые и часто фатальные инфекции, представляющие особую угрозу для пациентов со слабой или недостаточно развитой иммунной системой, включая новорожденных, лиц пожилого возраста, получивших хирургическое и противоопухолевое лечение.

В докладе подчеркивается тревожная нехватка противомикробных средств в отношении бактерий, вырабатывающих особый тип бета-лактамаз — NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase 1). Так, в разработке находятся только 3 подобных антибиотика. NDM-1 делает бактерии устойчивыми к широкому спектру противомикробных средств, в том числе из семейства карбапенемов — последней линии защиты от устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций. В числе позитивных тенденций отмечено появление новых антибактериальных средств для лечения ТБ и патологии, связанной с Clostridium difficile.

Доклинические разработки

Обзор, представленный в вышеназванном отчете, — первый из посвященных антибактериальным лекарственным средствам, находящимся на доклинической стадии разработки. Из общедоступных источников, отмечает ВОЗ, известно о 252 лекарственных средствах, разрабатываемых для борьбы с патогенами, определенными ВОЗ в качестве приоритетных, а также микобактериями ТБ и Clostridioides difficile. По количеству и спектру активности антибиотиков ситуация оценена как довольно оптимистичная, хотя эффективность и безопасность новых лекарств еще только предстоит доказать. Оптимистичный сценарий, как отмечается в докладе, предполагает, что первые 2–5 продуктов станут доступными примерно через 10 лет. Разработаны они в разных странах и обладают принципиально различными характеристиками:

  • 252 лекарственных средства, активных против приоритетных патогенов, микобактерий ТБ и C. difficile, разработаны 145 различными организациями (рис. 3);
    Рис. 3
     Категоризация организаций с доклиническими исследованиями антибиотиков в продуктопроводах — доля (%) от общего количества
    Категоризация организаций с доклиническими исследованиями антибиотиков в продуктопроводах — доля (%) от общего количества
  • в обзор вошли исследовательские проекты со всего мира, включая 66 (45,5%) — из Европейского, 51 (35,2%) — Американского, 22 (15,2%) — Западно-Тихоокеанского, 5 (3,4%) — Юго-Восточно-Азиатского и 1 (0,7%) — Африканского региона;
  • 108 (42,9%) — низкомолекулярные соединения прямого действия и 90 (35,7%) — нетрадиционные продукты, включая фаги, антивирулентные средства, иммуномодуляторы, микробиоммодифицирующие и потенциа­торы;
  • 100 (39,7%) препаратов активны против единственного патогена, в том числе 43 — против микобактерий ТБ;
  • почти ⅓ вмешиваются в синтез клеточной стенки или действуют на нее непосредственно;
  • среди разрабатываемых лекарств большая часть (36,2%) описаны как предназначенные для парентерального введения, и почти столько же среди них (35,3%) — пока не определены в отношении способа введения (рис. 4);
    Рис. 4
     Доля разрабатываемых лекарств в разрезе путей введения
    Доля разрабатываемых лекарств в разрезе путей введения
  • около 2–5 низкомолекулярных соединений и 1 нетрадиционный продукт могут выйти на рынок в предстоящее 10-летие;
  • продуктопровод доклинических разработок наполняют в основном малые и средние предприятия (n=104; 71% всех организаций, предоставивших данные);
  • это — первый обзор доклинических разработок, благодаря которому обеспечена общественная доступность проектов и ответственных организаций.

База данных ВОЗ по доклиническим разработкам отражает около 84% (252 из 304) данных о проектах, опубликованных в недавнем обзоре доклинических фаз продуктопровода, по данным из конфиденциальных источников финансирования. Стоит отметить, что 49 из 145 организаций — из США, 16 — Великобритании, 11 — Франции, 9 — Японии, 6 — Германии, 4 — Российской Федерации.

Микробная устойчивость и экономические препятствия

Растущий масштаб такого явления, как бактериальная резистентность, и экономические препятствия для исследований и разработок в этой области — главные проблемы, которые вызывают в последнее время большую обеспокоенность экспертов. «Важно сосредоточить государственные и частные инвестиции на разработке методов лечения, эффективных против высокоустойчивых бактерий, потому что других вариантов у нас нет, — подчеркнул Ханан Балхи (Hanan Balkhy), помощник генерального директора ВОЗ по проб­лемам устойчивости к противомикробным препаратам. — Мы должны гарантировать, что с получением этих новых методов лечения они станут доступны всем, кто в них нуждается».

По материалам who.int

*Prioritization of pathogens to guide discovery, research and development of new antibiotics for drug resistant bacterial infections, including tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2017. www.who.int/medicines/areas/rational_use/prioritization-of-pathogens/en.

Коментарі

verthilertva 23.01.2020 9:54
I have been checking out some of your posts and it's nice stuff. I will definitely bookmark your site.

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Інші статті розділу


Останні новини та статті